辽宁省2018年12家药企药品GMP飞行检查27条缺陷汇总
2018年06月06日辽宁省食品药品监督管理局在其官网发布了《关于辽宁沃德药业有限公司等12家药品生产企业药品GMP跟踪检查有关情况的通报（2018年第1号）》，相关27条缺陷整理如下：
一、数据可靠性（含计算机化系统附录）
1.计算机化系统管理不规范。例如，红外分析仪（设备编号：05050303）工作站系统的管理员登录密码过于简单，不易受控；该系统的设定不能保证实验数据的修改和删除均经过批准。
二、质量管理
1.质量控制与质量保证措施不规范。例如，原料药水飞蓟素成品批检验记录中，[含量测定]项下总黄酮检查中缺少空白溶剂的检查图谱；文件规定提取溶剂丙酮的套用次数为60次，确定套用次数的检测项仅为相对密度，依据不充分；铜绿假单胞菌应室温保存，企业实际是冷藏保存；检定菌株标识信息中缺少传代操作者的信息；未对原料药水飞蓟素进行持续稳定性考察。
2.质量控制与质量保证管理不规范。例如，检定菌存在反复取用贮藏现象，存在污染或失活的风险；企业因设备变更导致设备个别操作参数发生变化，企业进行了工艺验证，但未充分评估其对产品质量的潜在影响；企业文件规定提取溶剂丙酮的使用次数为60次，但确定套用次数的检测项仅为相对密度，判定依据不充分。
3.质量控制与质量保证措施不规范。例如，未对购进的中药材及饮片增加相应的二氧化硫残留检测；麻黄（170548）、洋金花（20177330410）含量测定的色谱峰不符合要求，企业未发起相应的偏差调查；未将内包材（药品包装）用涂二甲基硅油低密度聚乙烯/防粘纸生产商沈阳中加塑胶制品有限公司纳入合格供应商清单，未进行质量评估；樟脑的供应商档案中缺少质量保证协议。
4.质量保证措施不规范。例如，洁净区称量一室用于腺苷粗品和活性炭（包括活性炭取样）的称量，企业未对如何避免交叉污染进行风险评估；企业于2017年1月对无水乙醇的供应商提出变更，于当年10月批准为合格供应商，期间共购进4批产品，其中1批因检验不合格退货，但相应的评估不充分。
5.质量保证措施不规范。例如，未按《纠正和预防措施标准操作规程》的要求对20171120-01号偏差（培训效果评估不全面）制定CAPA措施；《2016年度小儿止咳糖浆产品质量回顾分析报告》中未对新增的甘草流浸膏供应商审计情况进行回顾分析。
6.变更管理不规范。例如，企业将质量受权人变更定为次要变更；饮片供应商安徽广印堂中药股份有限公司于2018年3月不再做为企业合格供应商，但未执行变更管理规定；部分库房标识为临时库房，如临时易串味库、临时成品库，但未经过评估即批准变更并使用。
7.未放行产品管理不规范。例如，腮腺炎减毒活疫苗（批号：S01-20180116，共计61449瓶；批号：S01-20180205，共计36455瓶）为未予放行的产品，但未见显著标识明示，也未采取有效措施进行隔离。
三、文件管理
1.部分文件、记录管理不规范。例如，工艺规程中将水飞蓟饼粕和丙酮投料的质量比表述为固液比；工艺规程中脱脂除残岗位描述有干燥岗位的操作过程；批生产记录中未体现水飞蓟前处理岗位的操作记录。
2.文件与记录管理不规范。例如，《工艺用水系统岗位日常监测操作SOP》中规定的温度和电导率限度值与《中国药典》（2015版）规定不一致；《TADX203B型组合式空调机组使用、维护保养操作规程》中缺少消毒操作的具体内容；170603批通脉颗粒批生产记录中制粒干燥岗位未记录浸膏温度、批包装记录中装量差异在线监测未记录实际称量值、未记录所用天平的型号；170302批蔗糖检验记录中硫酸盐检查未记录样品的配制过程，红外图谱缺少样品名称及检验人员签名。
3.文件管理不完善。例如，《标准品、对照品接收使用记录》中对照品多批次购进记录在同一格中，未按批次分别记录，使用记录无法追溯所使用对照品批次；《SYH-1000三维运动混合机清洁操作规程》未明确设备内表面使用消毒剂擦拭的具体方法及消毒剂的具体名称。
4.《狗皮膏（改进型）生产工艺规程》内容不完整。例如，未规定提取批与制剂批的对应关系；中药前处理工序缺少干燥的控制要求；工艺流程图中部分物料添加路线不清晰，未标出关键的质量控制点；生产加工工艺步骤中未描述所用生产设备或容器具；《关键控制点》列表缺少水提工艺的关键控制参数。
5.部分文件、记录内容不完整。例如，《腮腺炎减毒活疫苗生产工艺规程》中未对隧道烘箱预热段、灭菌段的压差进行规定；未明确规定制成原液后至配制半成品前的时间间隔；未明确冻干机最后一板层冻干产品分布情况；腮腺炎减毒活疫苗（批号：201803003）批生产记录中贴标岗位未记录房间温度；2017年12月进行的培养基模拟灌装中人员资质确认表中未见维修人员。
6.部分文件、记录管理不规范。例如，2018年版《原材料取样实施规程》（编号：SMP-ZL-QY）中未对取样后剩余物料的再包装方式进行规定；2018年版《偏差管理规程》（SMP-ZL-PC）中偏差分类所含项目缺少洁净区环境因素等内容；《2018年度验证主计划》、《氯化钠注射液2017年质量回顾分析报告》无文件编码及受控印章；《葡萄糖注射液2017年质量回顾分析报告》未对原辅料、压缩空气等确认状态进行回顾。
7.文件管理不规范。例如，骨疏康胶囊实际生产中存在提取液在沉降罐中暂存的过程，但其工艺规程中未对上述过程进行描述；骨疏康胶囊批生产记录中未体现水洗（5）酒精度检测过程，未记录淫羊藿等四味群药合并煎液后静置的起止时间；空白《成品批检验记录》及其附页未受控发放，附页上无记录编码；《培训管理规程》内容不全，缺少自检后启动对相关责任人员培训的内容；企业实际生产中使用“提取批号”、“成品批号”和“制剂批号”，但《批与批号管理规程》未对“制剂批号”的设置原则进行规定。
8.文件管理不规范。例如，180201批橙皮酊批生产记录中未包含橙皮灭菌记录；《人员培训标准操作规程》质量负责人职责项下缺少负责中药材、中药饮片（包括毒性中药材和中药饮片）专业知识培训内容，未明确年度培训方案的审核人、批准人；《橙皮酊工艺规程》中未明确规定橙皮粉碎前的灭菌方式及过程。
9.文件记录管理不规范。例如，《三七粉工艺规程》中规定干燥温度≤90℃，未设置温度下限，减压干燥未规定真空度范围；《分装岗位标准操作规程》中规定20分钟称量一次装量，但工艺规程和实际操作中均15分钟称量一次装量；三七粉批生产记录（批号：180103）中，干燥温度记录为“90℃”，与灭菌干燥设备打印原始记录不一致；《分装岗位（瓶）在线监测记录》未纳入三七粉批生产记录中；饮片生产车间原药材暂存室无温湿度监控记录；中间品（筛选）暂存室温湿度监控记录未填写温湿度标准要求；2018年《自检缺陷项目纠正与预防措施表》中无预防措施内容；《HS100三维运动混合机清洁验证方案》中“取样点的确认”项内容可操作性不强，未详细描述、示意取样位置。
四、物料与产品
1.物料与产品管理不规范。例如，未规定中间产品饼粕的储存期限；丙酮储罐缺少批号、数量等相关信息的标识。
2.物料与产品管理不规范。例如，生产车间未对所用内包材药用聚乙烯袋建立台账；饮片阴凉库中存放的阿胶（物料编号Y059160601，数量49.55kg）物料标签未记录原厂批号，且退库的阿胶（数量9.55kg）无物料标签；原辅料库中贮存的安宫止血丸膏粉（批号：180114）货位卡标识有效期为18个月，与安宫止血丸膏粉质量标准中暂定有效期3个月不一致。
五、厂房设施与设备
1.设施设备管理不规范。例如，实验室洁净空调净化系统初、中效压差表的量程（250Pa）与实测值（初始压差分别为6Pa、10Pa）不匹配；纯化水储罐未设置取样点，未进行监测。
2.设施设备管理不规范。例如，综合制剂车间物料缓冲间洁净区内无压差指示装置；稳定性考察用恒温恒湿箱数量不能满足现有产品考察需求；中间站存有中间产品和待包装产品，现场检查期间该功能间温湿度表损坏；粉碎间温湿度表不能显示实际值；称量间称量单元高效压差表读数无法归零。
3.设施设备（仪器）管理不规范。例如，口服固体片剂车间人流通道的报警和互锁装置失效；总混室的捕尘装置大小与安装位置不能有效控制三维运动混合机上料及出料时产生的粉尘；洁净室压差监测装置、压缩空气储罐压力表超过检定有效期，未及时进行检定；容器具清洗室用于吹干设备零部件的压缩空气使用点未安装终端过滤器；原子吸收用乙炔气体钢瓶与仪器共同存放，没有安全防护或控制装置；《生化培养箱LRH性能确认方案》中测试的温度（60℃），与实际使用（控制菌培养43℃）温度不符。
4.设施设备管理不规范。例如，原辅料阴凉库中无温湿度监控设备；未设置专柜存放易串味的留样样品；纯化水系统维护不当，在停产期间未将存水全部排放;原子吸收用乙炔气体钢瓶与仪器共同存放，没有安全防护或控制措施。
5.设施设备（容器）管理不规范。例如，称量粉碎间无压差指示装置；胶囊库温湿度计失灵；包衣岗位生产过程中，已清洁待用的不锈钢空桶密封圈表面可见黑色残留物。
六、确认与验证
1.确认与验证内容不完整。例如，《综合制剂车间空调净化系统再确认方案》中制粒干燥室（2）共有5个送风口，但运行确认中的实测送风量值仅有2个，运行确认和性能确认中涉及的制粒干燥室（2）房间面积不一致，性能确认中收集沉降菌的培养皿数量设置未考虑房间实际面积；化验室空调净化系统再验证未对消毒效果进行确认；《通脉颗粒生产工艺再验证》缺少横封温度、纵封温度、冲切速度等工艺参数的验证数据。
七、机构与人员
1.关键岗位人员履职能力不强。例如，企业品质管理科长赵瑞（QC主任）原岗位为品质保证科长（QA主任），于2017年12月26日任职品质管理科长，但转岗培训时间为2018年1月4日；任职品质管理科长前主要负责QA方面工作，任职后接受QC业务方面培训较少，对现场提问业务不熟悉，履职能力不强。
2.质量机构与人员管理不规范。例如，企业QA人员较少，质量监督不到位，造成部分质量管理活动存在缺陷；QA负责取样，企业仅配备2名人员负责原辅料、包装材料取样，与取样工作量不匹配（企业2017年1月至今采购原辅料、包装材料300余批）；质量受权人曾英姿将其职责长期委托他人；QC、财务等个别岗位人员培训不到位。
中食药监信息网