中药制剂企业飞行检查五大痛点

　对于药企来说，自2015年《药品医疗器械飞行检查办法》实施以来，国家总局每年都对部分企业采取飞行检查，被收回GMP证书的企业又以中药饮片企业和中药制剂企业占大多数。

　　对2017年国家总局飞行检查中发现的中药制剂企业缺陷问题总结起来主要有五大痛点：

　　一、擅自改变工艺处方，注册工艺与实际生产工艺不一致。

　　例如：

　　1、生产冠心丹参胶囊时存在涉嫌未按处方投料、使用三七粉代替三七、丹参药材未经提取即投料;

　　2、2015年影响比较大的桂林兴达药业有限公司银杏叶提取物事件：擅自改变提取工艺生产银杏叶提取物，由稀醇提取改为3%盐酸提取;从不具备资质企业违规购进银杏叶提取物，且其提取工艺也为3%盐酸提取;部分企业将处方中部分应提取的中药材不按工艺规程要求进行提取，涉嫌违规加入药材原粉。

　　3、现行复方桔梗麻黄碱糖浆(Ⅱ)生产工艺去除2015年5月再注册时申报工艺中“高压灭菌1小时”的工序，并将加入桔梗流浸膏工序的顺序变更至煮沸30分钟和过滤之后。

　　4、擅自改变炎可宁片生产工艺及处方、投料量

　　4.1 未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，而是直接使用黄柏粉投料。

　　(1)2015年生产的炎可宁片均使用“黄连-黄柏-大黄混合药粉”投料。

　　(2)检查现场抽取9批的炎可宁片(2014年至2016年生产批次)进行显微鉴别，在2014年及2015年生产批次中均检出黄柏显微特征。2.2016年生产的全部10批炎可宁片中，前7批单独提取黄柏浸膏并干燥，未按法定制法与黄连、大黄细粉和黄芩、板蓝根浸膏混匀后干燥。

　　4.2 擅自添加国家标准处方中未包含的淀粉和糊精。

　　(1)2015年生产的全部12批炎可宁片(批号：150401、150402、150403、150601、150602、150603、151001、151002、151003、151201、151202、151203)中均添加不应有的淀粉(85kg/批)和糊精(170kg/批)。

　　(2)2016年生产的全部10批炎可宁片(批号：160501、160502、160503、160504、160901、1161001、1161002、1161201、1161202、1161203)中，前7批中添加了不应有的淀粉(85kg/批)和糊精

　　(170kg/批)，后3批添加了不应有的玉米淀粉(共计178kg)。

　　4.3 黄柏未按处方量投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投黄柏413.8g。根据该企业批量，每批炎可宁片应投黄柏745kg。检查发现该企业多个批次炎可宁片减少了黄柏投料量。(1)2015年生产的全部炎可宁片共使用黄柏6336kg,相当于每批投入黄柏528kg。(2)2016年生产的前7批炎可宁片减少黄柏投料量，其中前5批黄柏投料量约487kg/批，剩余2批黄柏投料量约682kg/批。

　　4.4 大黄、黄连细粉未按处方投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投大黄细粉82.8g、黄连细粉20.7g。根据该企业批量，每批炎可宁片应投大黄细粉149kg、黄连细粉37.26kg。(1)2015年生产的全部炎可宁片中大黄细粉、黄连细粉投料量分别为53kg/批、14kg/批。(2)2016年生产的全部10批炎可宁片中，前7批大黄药粉投料量为77.7kg/批，黄连药粉投料量为37.3kg/批，剩余3批将理论产量为360万片制剂生产用干膏粉分拆成3份，用于540万片(理论批量)制剂生产。

　　5、涉嫌未按规定制法生产清热解毒片

　　根据检查组现场抽取企业留样用清热解毒片进行显微鉴别的结果，结合该企业生产负责人、质量负责人及相关生产、质量管理部门负责人现场陈述情况，确定该企业存在为使清热解毒片成品栀子苷含量符合质量标准，在清热解毒片半成品中擅自添加栀子粉的行为。《中国药典》2015版清热解毒片制法中规定栀子应与其他物料煎煮、浸提、浓缩成浸膏后，粉碎制粒。

　　二、数据可靠性问题(计算机化系统方面)：

　　例如：

　　1、 QC实验室高效液相色谱电脑系统存在大量修改系统时间的情况。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间184次。设备编号为ZL-05-109的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间170次。

　　删除色谱分析电子图谱及审计追踪数据。如岛津高效液相色谱仪(设备编号ZL-02-110)应用程序日志显示“2017.6.19：2302.1cb”、“2017.6.17： Shutdown120170617181123.1cb”与“2017.5.22：22.1cb”等检测数据被删除。

　　部分高效液相色谱仪存在重复进样检测，选择性使用图谱的现象。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪色谱数据存档显示YL002-170301批三七存在2个数据文件夹，分别为“三七/YL002-170301”和“三七/YL002-170301/问题组”，其中“三七/YL002-170301/问题组”中的检测结果为不合格，批检验记录中图谱与“三七/YL002-170301”数据一致，企业未开展相关调查，不能提供合理解释。

　　2、高效液相色谱仪(HPLC)、傅里叶变换红外光谱仪所用计算机及工作站未合理设置登录权限，部分仪器未开启审计追踪功能并修改日志记录。

　　3、存在记录造假和删除修改数据等数据可靠性问题。

　　(1)现场检查发现企业正在编造批量为48万袋的复方板蓝根颗粒(15g)工艺验证方案及报告。

　　(2)擅自修改计算机系统时间。两台HPLC工作站(编号102001、102002)所用计算机系统日志反映计算机系统时间日期有反复改动现象，如2016年11月25日将系统时间调整为2016年11月5日，再调整为2016年10月6日，再变回2016年12月9日;该计算机系统内的板蓝根(物料编码YL038，批号160301)HPLC电子图谱中有一针样品的修改时间为“2016年1月20日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016年3月28日)不一致。大青叶(物料编码YL039，批号160301)HPLC电子图谱中有一针对照品的修改时间为“2016年3月28日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016年1月20日)不一致。

　　(3)存在删除图谱现象，且未记录原因。恢复该计算机系统回收站已清空的数据发现，有三张名称分别为“对01(2016093017:16:22).hw;样01(2016093017:36:42).hw;样02(20160930 17:56:00).hw”的图谱创建时间分别为2016年9月30日的17:16:38、17:55:57、18:13:54,这些时间点介于三七伤药片成品(批号:160912、160913)相关检验图谱创建时间、修改时间之间;红外分光光度计(型号FTIR-650，编号133001)的计算机系统回收站有乙醇160502(食用)、乙醇160702(食用)等7个批次的图谱，与保存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致。

　　4、库房保管员删除成品库电脑中2015年、2016年成品出入库数据，现场无法提供成品入库出库纸质或电子数据。

　　4.1 该公司2016年3月开始使用KingBox计算机管理系统，现场无法打开，试图恢复未成功，事后企业负责人解释是因部分数据存在不一致的问题，库房保管员删除了仓库相关电子数据和KingBox计算机管理系统。

　　4.2 经查成品库电脑，在电脑的回收站中发现文件名为“成品库”的文件夹，现场恢复该文件夹，文件夹中包含“2015年度成品库数据”、“2016年度成品库数据”、“成品库相关表格数据”等三个文件夹。经核对发现6批沉香化气丸(批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901)入库数与批生产记录的成品产量数不一致，入库数均大于批生产记录的成品数，6批批生产记录的成品数分别为79600瓶、80000瓶、80800瓶、82000瓶、86800瓶、80000瓶，而成品库入库记录数量分别为83000瓶、98800瓶、94800瓶、83600瓶、87200瓶、89200瓶。

　　三、物料管理混乱

　　例如：购买记录混乱，进出库台账、供应部报表、财务明细账及财务发票信息不一致;账物卡不一致;编造仓库物料台账和出入库记录等等;

　　四、批生产记录及批检验记录不真实

　　例如：

　　1、填写两份批生产记录，其中一份为实际生产记录，其记录的处方、工艺与国家标准不一致;另一份为编造记录，其记录的处方、工艺与国家标准一致。

　　2、企业2017年5月与6月三七及丹参前处理及提取批生产记录，显示拣选、清洗、切制、干燥、粉碎等工序记录(如数量、时间、温度、压力等)与操作者签名字迹明显不符。

　　三七前处理批生产记录显示2017年5月生产9批三七细粉，灭菌操作工现已经离职(企业未能提供其离职报告)，经与该员工电话确认，其表示于2017年5月15日或5月16日离职，但5月16日至该月月底仍有7批三七细分批生产记录(Q-170503至Q-170509)，6月份有5批(Q-170601至Q-170605)三七细分批生产记录显示有该员工进行灭菌操作。

　　2017年购买的15批三七药材批检验记录，其中170302批、170601批与170201批显微鉴别图谱完全一致，170502批与170301批显微鉴别图谱完全一致，170505批与170501批显微鉴别图谱完全一致，170602批与170402批显微鉴别图谱完全一致。检验人员承认其图谱造假。

　　4、部分藿香正气丸中药材前处理批生产记录和制剂批生产记录不真实。

　　4.1 藿香正气丸中桔梗直接购进桔梗饮片，但前处理批生产记录显示为药材，并经净选、清洗、切制、干燥等处理后入库。

　　4.2 白术加工炮制要求先切成厚片或破碎，经干燥后麸炒，但在饮片库中入库存放合格的白术(炒)实际为完整的麸炒白术。

　　4.3 藿香正气丸批生产记录(批号：160202、160403)大腹皮显示为水煎煮，实际生产中存在混入部分大腹皮原生粉的情况。

　　5、涉嫌篡改、编造检验原始记录。

　　5.1 2015年、2016年生产的6批沉香化气丸(批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901)进行橙皮苷的含量测定，在检验记录中发现存在修改进样时间现象。

　　5.2 企业制定的沉香药材补充检验方法是采用理化鉴别和薄层色谱鉴别对松香酸进行检查并用HPLC法进行确证，其检验记录及检验报告均有理化鉴别的检验记录和检验结果，但企业实际上仅进行了薄层色谱鉴别，未进行理化鉴别。

　　6、为应对监督检查，企业设立三套账目。

　　1、现场检查调取企业中药材分类台账过程中，在其档案室发现了两本《中药材分类台账西区》(2016年1月至6月)，分别用铅笔标注飞行检查与GMP，经询问库管人员，其承认企业为规避检查设立了三套账目，为与其三套批生产记录相对应，仓储部门建立了相应的三套账目。随后，从其办公地提供了第三本《中药材分类台账西区》(2016年1月至6月)，无任何标注。

　　2、在存放上述分类账的档案柜中发现了两本《批生产指令西区》，指令时间分别为2016年1月至6月、2016年3月至6月。

　　(1)两本指令中存在同批号的产品投料量不一致的情况。如：龟甲胶(批号：1603061),龟甲投料一本记录为1500kg，另一本为1000kg;阿胶(批号：1604251)，驴皮投料一本为3000kg，另一本为2000kg。

　　(2)两本指令中的其中一本指令批数多于另外一本，如：《批生产指令西区》(2016年3月至6月)中的阿胶(批号：1603251)、鹿角胶(批号:1603291、1604231)、龟甲胶(批号：1603311、1604031、1604171)，在另一本《批生产指令西区》(2016年1月至6月)中均无相关记录。生产和仓库相关人员均承认为与不同的记录内容相对应，生产部下达了不同的批生产指令。

　　企业负责人最终承认该企业存在三套帐的情况，其中一套为真实账，一套为抽检不合格预减轻处罚而设立(低收率)，一套为市场反馈价格偏低而设立(高收率)。企业未能提供相应的三套批生产记录与批检验记录。经与生产仓库人员核实，均确认企业建立了三套记录用于规避检查。

　　五、企业关键人员未能有效履行职责

　　例如：

　　1、企业生产负责人不能有效履行职责。

　　(1)生产部经理张某涛为企业备案生产负责人于2016年7月底离职，企业未按要求进行变更备案。2016年8月9日企业免去张某涛职务，任命张某为生产部副经理，暂代生产部经理职责，但记录显示张某实际于2016年8月1日已行使该职责进行生产管理工作。

　　(2)企业生产计划依据销售计划制定，但无明确的生产排产计划，批生产指令管理不规范，如160801批复方板蓝根颗粒浸膏批生产指令填写人为提取车间主任，160801批复方板蓝根颗粒制粒批生产指令填写及审核人为生产部同一人。

　　2、企业在物料管理、质量控制和质量保证等环节不能有效执行药品GMP规范要求，质量管理负责人(兼质量受权人)对进厂物料的审核放行未能有效履行放行的职责。

　　3、企业负责人、质量负责人、生产负责人等不能有效履行药品生产管理、质量管理的职责。质量负责人(兼质量受权人)未能有效履行产品的放行职责，未能行使质量否决权。

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