从一家美国CRO的破产看中国临床试验|2016
这是一封了解中国临床试验现状的欧美专家的来信。围绕着目前争议较为集中的问题，他的回答简单又明确。一家美国CRO公司的破产是此刻最好的反面教材，同时也让剧烈震动的中国临床试验看到“未来应该是个什么样”。
数据的真实性和完整性出现问题将会面临什么后果，恐怕没有比美国CRO公司Cetero更合适的例子。2011年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）在一封警告信中明确指出，FDA有充分的证据证明Cetero“为达到预先设定的标准，修改了试验样本”，“确认的问题包括伪造工作人员时间和数据记录”，并且“药剂师为了获得更高报酬伪造了实验室记录”。
发现这些问题后，FDA通知相关的制药企业和生物科技公司，如果它们想要自己的产品获得批准，那么就可能要重新做相关的临床研究，或者重新检查确认所有委托给Cetero的休斯顿临床试验基地中所进行的临床试验结果是否符合数据完整性的要求。而后，Cetero虽然声称涉事人员只包括公司中的6名员工，并且也成功地以比规定期限更短的时间完成了所涉项目的整改工作。但是，Cetero公司的业务仍然受到重创，最终，失信于行业的Cetero公司在2012年3月提交了破产申请。
以上发生的这一切，背后的道理是显而易见的。临床试验的根本目的在于为医学产品所需要的相关决策搜集所用的数据。因此，数据的真实性和完整性是临床试验的核心价值。显然，如果数据能够支持这一产品的安全性和有效性，那么它获批上市的可能性就会更高。但是，一旦数据受到人为影响或者变得不可信赖，就无法判断该产品的安全性和有效性，其获得批准的概率就大为降低。而如果临床试验从一开始就存在这样问题，还会增加因重做试验、递交整改报告和分析所产生的时间成本，可能是数月，甚至数年，而这一切本来是完全可以避免的。
但是知易行难，熟知药品研发的人都知道,想要获得真实而完整的数据离不开良好的试验设计、完善的质控体系以及技术、投入和训练有素的人员支持。并且申办方还必须为数据的真实和完整肩负起内部质控的责任，而选择可靠的合作伙伴就是其重要责任之一。
没有记录就等于没发生过
临床试验中的每一个行为，包括不在临床方案中的行为，都必须记录在册。有两句话特别贴切：“没有记录就等于没发生过”；“做没做都必须记录”。这两句话体现的正是人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）GCP中对于良好记录原则所作规定的精髓。没有按照这种精神对临床试验的全过程进行记录，保证临床试验数据的真实性和完整性只能是纸上谈兵。需要指出的是，数据的真实性和完整性除了准确全面地记录所有临床试验过程中的行为之外，对于数据本身的记录同样有四大要求：准确、全面、完整、可追溯性。而且这些要求同样适用于与临床试验数据有关的其他数据。在美国，有关数据真实性和完整性的要求有一个缩写，ALCOA（或者ALCOA+）。这一缩写在20世纪90年代，由斯坦·W·伍伦在其供职FDA执法办公室时第一次提出。
CFDA近来发布的公告显示，很多公司在建立和维护临床试验数据真实性和完整性的过程中违反了ALCOA中数据可追溯、记录完整以及及时记录的原则。其中提前签好电子数据的日期、不记录对于“不良”数据的删除等行为均在CFDA的公告中被披露。用以保护数据的访问控制和重要的系统功能，比如审计跟踪模块的使用，在临床试验的数据收集过程中都存在缺位。简单来说，如果想知道谁做了什么，以及他那么做的原因、什么时候操做的，这些均无法判断。此外，因为被试验参与方认为是负担，所以很多相关的质量控制措施也没有得到落实。
时刻都面临风险
数据的真实性和完整性在临床试验的整个过程中都可能出现问题，因为相关信息的收集、分析、处理和改正都是持续不断的，也因为临床试验经常会被外包给不同的相关服务和技术提供商。比如，药企作为申办方与CRO公司签订关于某个临床试验的合同，而CRO可能又会和另一家电子信息采集的供应商签订有关服务的合同。所以对于服务提供商的选择和能否对他们密切管控，对于保护数据完整性就变得非常重要。
如今，开展一项临床试验会涉及多个利益相关方，其中包括申办方、CRO公司、研究者、受试者、监管方以及负责技术、实验室或者其他服务的第三方。各方之间的关系交错纵横，而且每一方都有潜在的损害数据真实性和完整性的可能。
所以想要保证数据质量、维护数据的真实性和完整性，就必须承认一个现实：这项工作会涉及到大量的不同公司或组织，而且它们各自所遵循的政策和规程各不相同。例如，不同的组织对于试验设备的校正标准可能不同，而他们对于监管要求和质量要求的认识程度也可能不完全一样。
CFDA在临床试验数据上所发现的真实性和完整性问题表明，一些利益相关方认为，为了满足他们眼中的申办方对于数据结果的期望，人为操纵数据和篡改数据记录时间是可以接受的，甚至是有必要的。而事实上，任何形式的人为干预对于申办方和监管方来说，都应该是不可接受的行为。因此，审慎筛选合作伙伴，就期待达成的目标进行清晰充分的沟通，在各自定位和责任上达成共识，并通过审计、制定标准和评估进行持续不断的监控就显得格外必要。
如何应对这些风险？
总体看来，数据的真实性和完整性所面临的风险来源主要有两大类：一类是人为错误和造假，另一类是技术问题。
为了把人为错误所造成的风险降到最低，开发和保留一套清晰明确的操作流程十分必要。基于这些流程，临床试验所有相关人员必须接受就这些培训，并且不断检查和加强他们对于操作流程的依从性。而自动数据输入、编辑检查、权限设置等技术壁垒应该预先在相应的计算机系统中执行，以避免人为失误。
为应对人为造假还必须应用额外的安全措施，包括一套分工明确的职责分配体系、对于造假行为的实时监控，以及明确造假不可接受并且会承担相应后果的政策。
虽然审计追踪、准入核查等相应技术的应用能够防止人为错误和造假的发生，但是这些操作系统如果管理不当，就很可能会成为危及数据真实完整的一大风险。因为有时候，电脑犯起错误又快又狠。
因此，对计算机操作系统进行基于风险的验证也是一项监管要求，因为它可以保证这些系统是在合规的前提下完成设计、测试、应用和维护的，如此才能保证计算机系统持续的发挥预期的作用。
一个经过精心设计和验证的计算机系统，可以对监测到的异常现象进行高效的评估或分析，所以它应该能够发现系统中任何一个造假或者错误的行为。做好了这项工作，绝大多数人都没有办法伪造或操纵数据。通过权限控制和审计跟踪，负责人能够确认相关责任人，并对其进行应有处置。
而以上所有的建议，都离不开在整个公司应贯彻的质量文化。对于数据质量的追求，应该由公司的高层发起并且亲力亲为，这样的文化会给公司带来高质量的数据，而完备的记录则是公司与客户以及其他供应商之间建立信任的基础。其实道理很简单，一个组织接受什么和不接受什么，在组织内外形成共识之后，其行为出现偏差的几率就会大大降低。而这种行为和价值取向的双透明与相互信任的关系，对于合作的建立和业绩增长大有裨益。试想，谁会愿意跟有一连串不靠谱记录，甚至造成巨大商业损失的公司合作呢？如上文提到的Cetero公司就是最好的反面教材。
何去何从？
中国政府已经明确表示，制药行业要由“大”转“强”。这就要求，在中国的本土药企和外资药企要为这一市场提供具备科学创新价值且高质量的产品，同时参与到国际竞争当中。
为此，CFDA也明确表态，质量存在问题的临床试验数据是不被接受的，相应品种也不会被批准上市。这对于申办方药企，以及他们创造收入和利润的能力有着相当直接的影响。
中国的制药企业的确需要为过去补课。就目前来看，很多企业选择的合作伙伴所提供的数据质量堪忧。而造成这个局面的潜在根源有可能是他们追求低成本，或者是历史上对于临床试验的要求不够高。但对于企业的决策者来说，当前他们有一个非常重要的问题要回答：在未来，过去的老路还能继续走下去吗？
当然，建立和维护质量体系并不容易，它是昂贵又艰难的过程。但换个角度想，对于质量和科学的投入从来都是最聪明并且具有最大收益的。这一点在现在大多数的制药巨头身上早已得到证明。其实，如果拿CFDA公布的有关临床试验数据检查的技术要求，与FDA作比较会发现，CFDA所提的要求跟国际通行的监管要求并没有多大差别。Cetero公司被FDA列举出来的问题，与CFDA在自查核查过程中公示出来的问题类型是一样的。而且在很多方面，CFDA提供的技术要求细则甚至比FDA或者欧洲药监部门更为具体和易于执行。对于本土制药企业而言，先满足和达到CFDA指导文件中的标准和要求，是他们踏进国际市场的先决条件。
当然，临床试验服务的提供商也需要直面挑战。达到质量预期并非不可能，只需要“想做好”这个简单的信念，因为制药行业不会接受质量问题。
所以，建立临床试验质量文化很可能是最为重要的一环。我曾经听说过一个传闻，在飞机制造行业，参与设计和测试飞机的每个人，都被要求在飞机第一次正式飞行时充当乘客。这对于敦促飞机制造的利益相关方正视自己的作用并努力做到最好是一个极大的刺激！
今天我们可能是申办方、研究者或者临床试验服务的提供商，但是在未来的某个时刻，我们自己，或者我们所爱的人们可能也会生病，成为由我们参与开发的产品的使用者。因此，整个医药行业应该就质量文化达成一个共识，一切人为错误和造假对于每一个患者和每一个公司的生命而言，都是真实的威胁，并且必须纠正。提升质量以及保证数据的真实性和完整性是全球范围的长期挑战，我非常高兴地看到中国政府和制药相关企业已经开始共同应对这一挑战。
原创 2016-06-24 F. Henrichmann E药经理人