药监局对“培养基模拟灌装”开展专项检查
3月5日，浙江省药监局发布《药品生产企业飞行检查情况通报》，2018年，原浙江省食品药品监督管理局组织对13家药品生产企业（包括浙江诚意药业股份有限公司、浙江天宇药业股份有限公司、杭州九源基因工程有限公司、杭州华津药业股份有限公司、嘉兴东方国药饮片有限公司、杭州民生药业有限公司、浙江奥托康制药集团股份有限公司、正大青春宝药业有限公司、浙江泰康药业集团有限公司等）开展飞行检查。其中包括对杭州九源基因工程有限公司、杭州民生药业有限公司、正大青春宝药业有限公司、浙江贝得药业有限公司开展培养基模拟灌装专项检查。
检查情况如下：
杭州九源基因工程有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检查日期：2018年7月16日至17日、2018年8月1日
检查发现的问题：
1、验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》（文件编号：VP-SCⅢ-P024）中考虑欠全面，如：
（1）培养基配制后放置6小时后方进行过滤除菌，且未对微生物负荷进行监测；
（2）灌装结束后残余的培养基未进行微生物检查；
（3）称量于烧杯中的培养基未能全量转移至注射用水中，烧杯底部沾有较多的培养基，实际加入量与称样量有出入；
（4）方案设计中未对所用注射用水的温度加以规定。（无菌药品附录第四十七条）
2、验证用培养基仅在2016年8月15日至2016年9月8日进行了灵敏度试验，近期未对该培养基进行灵敏度确认，间隔时间较长无法保证培养基灵敏度，且灵敏度试验仅验证了白色念珠菌、黑曲霉、枯草芽孢杆菌。验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》（文件编号：VP-SCⅢ-P024，版本号：8）中指出304工段内主要菌种为葡萄球菌和微球菌，但企业在验证前的培养基灵敏度测试时未使用金黄色葡萄球菌。（第二百二十六条）
3、培养室未配备温度自动监控装置，温度如果出现异常时也无自动报警装置。仅在调节温度用的空调下方安装一个温控探头连至培养室门口，每天记录温度两次，无法全面掌握每24小时内的培养室温度情况。两个培养室串联在一起，人员进出33℃培养室需经过25℃培养室，在使用33℃培养室时是否对25℃培养室的温度和环境产生影响没有数据支持。（第六十四条）
4、本次304工段预装针无菌灌装验证的记录没有专门设计，而采用了304工段依诺肝素钠注射液的批记录文本（SCIII-YN-100），部分内容与实际无菌灌装验证需要记录的内容不相符合。（第一百四十条）
5、QC部门未参与验证方案《304工段预装灌装系统无菌灌装验证》（文件编号：VP-SCⅢ-P024，版本号：8）的制订或审核，方案中对于培养基的配制过程未做明确规定。（第一百四十七条）
6、7月17日11点27分现场检查发现，304工段灌装线出现了真实的胶塞阻塞现象，岗位人员临时进行了清理胶塞操作，但模拟灌装生产记录中未体现该操作。（第一百七十四条）
7、培养基模拟灌装成品率要求大于等于95%，实际成品率只有91.4%，但批生产记录中未对物料平衡出现异常情况进行分析。（第一百七十五条）
8、《无菌生产区微生物动态监测规程》SOP-2G-006 A/B规定的放置监测点与实际放置位置不一致，规程中规定放置监测平皿的位置全部放满了胶塞，无法放置平皿。（无菌药品附录第十一条）
9、灌装区（A+B级）最多可容纳操作人员数量为8人，但企业未能提供相关验证数据。（无菌药品附录第十九条）
10、企业未在工艺规程等生产相关文件中规定304工段预装灌装系统无菌灌装的最长时限。（无菌药品附录第五十七条）
11、未对预装针筒残留环氧乙烷进行检测，无法评估残留环氧乙烷是否会对模拟灌装培养基有抑菌作用，从而影响模拟灌装的结果。（无菌药品附录第七十四条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
杭州民生药业有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检查日期：2018年9月13日-9月14日、2018年9月29日
检查发现的问题：
1、培养基促生长能力试验方案制定、取样操作和实验方法存在以下不足：企业做培养基促生长能力试验的实际取样量和实验方法与方案规定不符。方案中规定“灌封前、中、后的样品培养14天结束后，灌装前中后各取12瓶，每种菌株灌装前中后各接种2瓶进行培养并记录培养结果……”，企业实际培养基促生长能力试验的做法是：取4瓶转移至试管中（约10ml）进行每种菌株的接种培养，按方案灌装前中后各抽取12瓶，无法按要求完成整个实验。企业培养基促生长能力试验的实验方法和结果不能完全说明培养基模拟灌装每瓶产品的情况：如按企业实际做法，将4瓶模拟灌装产品转移至试管中（约10ml）进行金黄色葡萄球菌接种培养，结果有菌生长，并不能说明这4瓶每瓶都能长菌。（第二百二十二条,第二百二十三条）
2、通过查看企业的批生产记录，发现物料平衡计算中，损失的部分没有交待清楚，只有笼统的记录激素类损失“3000ml”，非激素类损失“6000ml”，具体如管损多少，中控取样多少，废品多少等都未列出，建议此处将损失部分具体细化，这样在每批的实际生产过程中才在参考价值，对以后的生产也会有一定的指导作用。（第一百七十五条）
3、本次培养基模拟灌装方案设计存在一些欠缺：1）为模拟最长灌装生产时间达到10小时，方案（文件编号51AH030）中设计空转时间40分钟，但空转期间未规定模拟实际生产操作动作。2）模拟灌装过程中实际平均30分钟中装量检查一次，检查后样品丢弃，导致该部分样品无法培养，且方案中未对其做出具体规定。（无菌药品附录第四十七条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
正大青春宝药业有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检查日期：2018年9月10日、9月25日
检查发现的问题：
1、胰蛋白胨大豆肉汤培养基作为本次验证的培养基，模拟灌装后的培养温度为20-25℃和30-35℃，方案6.5灵敏度检查考察了上述两种温度的培养，而6.6无菌性检查仅考察了培养温度20-25℃。（无菌药品附录第四十七条）
2、模拟灌装的验证方案9.1.1中提及对人员进行接触碟取样，取样部位为头、右手、前胸、右肘、右裤，在实际的人员操作过程中，左手也需要伸进A级区操作，但未对左手、左肘进行取样。（无菌药品附录第十一条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
浙江贝得药业有限公司
检查范围：培养基模拟灌装
检查日期：2018年10月31日-11月1日，11月15日
检查发现的问题：
1、企业有克拉霉素和阿奇霉素等抗生素品种，微生物实验室对这些抗生素产品检验所用的器具未做到专门使用，培养基配制和器具清洗区域未区分，存在非抗生素品种检验用具受抗生素污染的风险。（第二百二十六条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
浙江诚意药业股份有限公司
检查范围：小容量注射剂
检查日期：2018年5月22日至25日
检查发现的问题：
1、企业未对利巴韦林注射液新增原料药供应商“广东肇庆星湖生物科技股份有限公司星湖生化制药厂”上报变更备案。企业对来源于供应商“广东肇庆星湖生物科技股份有限公司星湖生化制药厂”的利巴韦林原料药按照《中国药典》2015版二部进行检验，未能完全按照其质量标准YBH00352017进行入厂检验；来源于“天方药业有限公司”的盐酸林可霉素的质量标准为“国家药品标准YBH04302007和《中国药典》2015版二部”，企业仅按《中国药典》2015版二部进行检验，漏检了“正丁醇”项目。（第十二条）（第一百零四条）
2、空气净化系统操作人员应加强洁净区消毒设备性能知识培训；企业自2017年2月规定检验电子数据应按规定程序进行电子数据审核并填写记录附入批检验记录中，但利巴韦林注射液（批号201503181）的2018年4月的稳定性考察检验记录中无该审核表。（第二十七条）
3、抽查洁净区温度、相对湿度电脑监控数据，部分房间如配料间、洗瓶间等，部分时间段的温度和相对湿度超出SOP规定的范围（18-26℃，45-65%RH），未采取纠正措施。未对上述监控数据进行分析调查，发现问题并加以整改。（第四十二条）（第二百五十二条）
4、供注射用活性炭仓库空调制冷功能失效。（第五十八条）
5、企业对用于利巴韦林注射剂的利巴韦林原料增加了细菌内毒素检验项目，但在利巴韦林原料桶的外包装及其货位卡未有醒目标识与用于生产利巴韦林胶囊的利巴韦林原料相区别，易产生互相混淆使用的风险。（第一百一十二条）
6、AJDZ80型安瓿自动灯检机岗位-1（性能确认）SOP-101-2028-04中验证连续三批次利巴韦林注射液（5ml：0.5g）记录批号为20180510-1，20180510-2，20180510-3实际为201805101同一批产品；洁净区C级区10135室中YTD380/KT1烘干机的清洗消毒未验证；（第一百四十三条）
7、利巴韦林工艺规程中未对灌装针头、硅胶软管、陶瓷泵等无菌灌装器具的组装操作做出规定。（第一百五十条）
8、批包装记录中未按要求放入安瓿印字内容的复制品（印有批号、有效期及其它打印内容。（第一百八十条）
9、利巴韦林原料药(L180160)检验原始记录中炽灼残渣空坩埚和样品的恒重规定放冷至室温，检验记录上未记录冷却时间；纯化水注射用水在线检测记录上无酸碱度、氯化物、氨盐所用试剂试液的名称、批号等信息，无检测仪器电导率仪的使用记录；QC实验室冰箱有4支Cu标准液试管，但无标示浓度和配制日期有效期等内容；洁净区中控室磷酸盐缓冲液（PH7.0）已过有效期。（第二百二十三条）
10、利巴韦林工作对照品存在多次开盖现象，企业未对开盖次数进行规定，也未能通过实验数据证明开盖次数的合理性。（第二百二十七条）
11、2016年7月15日利巴韦林原料药供应商现场质量审计报告内容不完整，质量审计检查记录表内无检查产品名称、批号等信息。供应商质量体系评估报告中优、良、可三档无制定依据；利巴韦林原料药供应商审计质量档案中缺产品稳定性考察报告。（第二百六十五条）
12、安瓿取样件数在STP-C-212201中性硼硅玻璃安瓿质量标准规定为N≤10000时，按+1抽样，N＞10000时，按/2+1抽样，实际取样数量与规定不同，但也未按照GB2828.1或其他合理的方法确定取样件数和数量，以及外观、尺寸等检验项目的检验数量和接收质量限。（附录取样第二十七条）。
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
浙江天宇药业股份有限公司
检查范围：原料药
检查日期：2018年8月9日至11日
检查发现的问题：
1、留样室10200-170403、10200-170404等批次缬沙坦未按SOP开展留样观察。（第二百二十五条）
2、新购NDMA杂质对照品未纳入标准品或对照品的管理。（第二百二十七条）
3、缬沙坦销售记录设计格式不够科学合理，虽然能追溯详细的信息，但统计去向数量等信息耗时过长。（第二百九十五条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
杭州华津药业股份有限公司
检查范围：生化药品
检查日期：2018年7月18日至20日
检查发现的问题：
1、企业未设置退货库（区），产品待验区与合格区未做明显区分。（第五十七条）
2、工艺规程缺少操作间的位置和编号、必要的温湿度要求、设备编号等对生产场所和所用设备的说明信息。（第一百七十条）
3、原始检验记录书写不够规范。如转移因子胶囊（170302、170406、170601、170802）检验原始记录中的仪器使用记录部分“色谱柱”项没有记录色谱柱型号、厂家、长度等详细信息。（第二百二十三条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
嘉兴东方国药饮片有限公司
检查范围：中药饮片
检查日期：2018年4月24日至26日
检查发现的问题：
1、生产车间开始生产前，未对前次清场情况进行确认，车间内留有过期的清场合格证。生产设备清洁不够或未清洁。如净洗间正在操作天冬（批号180424），现场还留有2018年2月的清场合格证等。切制间，剁刀式切药机QYJ-200C型未清洁，但标为待机状态。（第一百九十九条）
2、成品仓库中发现有标示为合格的淡豆豉（批号：170506）库存88kg，该批淡豆豉从温岭市农户手中收购，为发酵加工品，企业未进行严格的供应商审计；淡豆豉饮片包装标签未注明药材生产企业名称、生产批号、生产日期。（第二百五十五条）
3、含量测定（薄层色谱扫描）委托省中药研究所有限公司，该项委托之前未与对方单位签订检验合同，也未进行备案。（第二百七十八条）
4、中药饮片未按照国家药品标准炮制，企业采购的宁夏红佳润农贸有限公司生产原药材枸杞子（规格20㎏/箱），在原包装上，直接套上编织袋，并贴上本企业枸杞子中药饮片合格证，用于小包装规格饮片的分包装。（附录中药饮片第六条）
5、该企业包材库发现物料供应商海盐县汇峰塑料制品厂、丽水兴昌新材料科技股份有限公司生产的卷膜和滤纸外包装没有品名、生产企业等必要的标识。（第一百零六条）
6、质量管理液相室编号为ZG-002的岛津液相色谱仪的E盘中发现有威灵仙20171118失败文件夹，用岛津软件调用该文件夹数据，发现该数据为实验人员俞玲霞于2017年11月18日进行威灵仙（批号：171103）样品的齐墩果酸含量测定实验，该文件夹中已包含了5针对照品，平行二份样品3针的图谱数据，按企业规定的液相含量测定已完成了该次实验，但实验人员未采用该次实验的图谱数据进行含量计算，取名为“威灵仙20171118失败”保存。该实验人员于2017年11月20日在另一台液相中重新测试检验结果合格后并放行，企业未对该次失败实验的原因进行偏差或OOS调查。（第二百五十条）
7、普通药材生产线的净选间和不锈钢净选台面积偏小。（附录中药饮片第十八条）
8、企业生产的小包装（3g/包）三七粉（一般生产区生产）其外包装上未标明“仅用于配方”，存在患者直接口服引起的安全性风险。（附录中药饮片第十九条）
9、普通药材生产线和毒性药材生产线，洗润车间和器具洗存间有霉味和异味。（附录中药饮片第二十一条）
10、普通药材生产线和毒性药材生产线净选间无除尘和排风设施。（附录中药饮片第二十三条）
11、成品仓库堆垛不合理，贴墙堆垛现象比较多。毒性中药材专库、毒性中药车间都有窗户，毒性中药车间窗户可以打开，防盗措施不够到位。（附录中药饮片第二十四条）
12、企业对部分中药饮片未按品种而是按品名制定工艺操作规程。（附录中药饮片第四十三条）
13、质量管理部的液相室中编号为:ZG-002的岛津液相色谱仪系统时间与实际时间不一致，仪器电脑显示时间为16：02，当时实际时间为16：24企业未及时改正。（附录计算机化系统第十九条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
浙江奥托康制药集团股份有限公司
检查范围：小容量注射剂
检查日期：2018年11月7日-11月9日
检查发现的问题：
1、硫酸西索米星注射液有关物质检测HPLC图谱的主峰在近一年来出现毛刺，企业QC人员把样品在金华市药检院进行比对试验，试验显示在金华市药检院检测的样品有关物质主峰无毛刺，查看硫酸西索米星注射液（批号：180501）有关物质比对数据显示，同一个QC同一批样品在金华市药检院检测结果为最大单杂2.0%，总杂3.3%，在企业检测结果为最大单杂2.2%，总杂4.3%，结果均在合格范围内。硫酸西索米星注射液（批号：180509、180510）含量计算过程中有效位数保留了八位数字。企业气相色谱柱未进行建档管理。（第二百二十三条）
2.活性炭（供注射用）（批号：17100801）存放于1号库原辅料仓库内，与其他辅料存放在同一区域。（第一百零八条）
3.3号成品阴凉库存放氟马西尼注射液（批号：181105）待包装产品，货位卡上未标明数量。（第一百一十九条）
4.企业2017年模拟召回演练方案及报告无文件编号。（第一百五十五条）
5．《标准类文件管理制度》（SMP-0101001-03）文件规定所有标准类文件每两年审核一次，但该文件执行日期为2015年10月10日，企业未进行审核。（第一百五十八条）
6.企业《物料（原辅料、包装材料）供应商质量审计管理规程》（SMP-0301019-02）规定主要物料（包括原料、用量较大的辅料、直接接触药品的内包材等）每两年进行现场审计，未明确哪些为用量较大的辅料。抽查原料硫酸西索米星供应商浙江震元制药有限公司、活性炭新增供应商南平元力活性炭有限公司、包材低硼硅玻璃安瓿供应商山东药用玻璃股份有限公司等资料档案，上述物料自2014年以来均未进行现场审计，个别供应商档案无质量保证协议。（第二百六十四条）
7.ASMR600/43隧道式灭菌干燥机操作参数未进行权限管理，现场可修改运行参数。（计算机化系统附录第十四条）
处理措施：省局发改正通知书，企业完成改正后上报改正报告，市局跟踪落实。
浙江泰康药业集团有限公司
检查范围：小容量注射剂
检查日期：2018年10月16日至18日
检查发现的问题：
1、红茴香注射液使用的聚山梨酯80未按药典2015版药典聚山梨酯80（供注射用）的标准检验。（第102条）
2、2017年11月企业对计算机用户进行分级管理，现场抽查了高效液相色谱仪（编号：TKSQ-QC-060）的原始数据，序列“180120红茴香浓缩浸渍2018-01-20 15-14-56”（数据采集时间2018年1月20日）的采集人姓名显示为空白，表明未经授权的操作者可以进入操作系统，同时发现该仪器的操作系统内原始数据可随意删除。（第163条）
3、红茴香注射液（批号：170801）的异常毒性检查原始记录显示使用了未通过检疫的小白鼠（编号为20170725-0943）；在红茴香注射液（批号:170802）的异常毒性检查实验记录中显示在8月10日至8月13日使用了编号为20170725-0626、20170725-0627及20170725-0630的小白鼠，但在实验动物死亡记录显示上述编号小白鼠于8月10日处死,检查组核实了该批小白鼠的购进记录，显示实际购进数量为使用数量的一倍，企业解释为死亡动物登记人员登记日期错误；QC实验室中的收发样室及理化实验室中存在药材、小试样品、药材粉末、提取物等样品，但未进行温湿度控制。（第223条）
4、红茴香药材新增供应商江西康庆堂中药饮片有限公司、聚山梨酯80新增供应商南京威尔化工有限公司、包材低硼硅玻璃安瓿供应商由华锦蓝天玻璃制品有限责任公司变更为山东力诺特种玻璃有限公司，企业均未进行变更前后的产品质量比对、稳定性考察、相容性研究等，也未按相关法规要求进行备案。（第240条、第242条）
5、小容量注射剂车间培养基模拟灌装验证方案与报告（泰康-验-PVB-002-2018）中培养基灌装量为1.68ml，未提供依据（红茴香注射液规格为1ml、2ml），在模拟灌装培养基观察记录中未填写灯检总数、合格数、长菌数、其他不合格数等信息，但结果评价为符合规定，评价结果无依据。（无菌药品附录第47条）
6、人员培训不到位，如原子吸收分光光度计（AA-6880）,企业仅进行了装机时的培训，未对培训效果进行评估，现场检查发现操作人员操作不熟练。（第27条）
7、退货库、饮片常温库未安装空调。中药材阴凉库中存放有降香（批号：H18001），温湿度记录显示10月8日到10月15日期间，除10月8日上午为20℃温度外，其余时间均高于20℃，均未进行纠偏措施；冷藏室药品冷藏陈列柜用于红茴香注射液中间体冷藏，但该陈列柜未进行温湿度监控。（第58条）
8、外包材库中存放有较多的待验的外包材，未采取隔离措施、也无醒目标识；车间内安瓿储存间的部分安瓿外包装受潮发霉，出风口下方有较多昆虫尸体。（第43条、61条）
9、常温库内台秤称量日志显示于2017年4月7日称量了红茴香药材，但未记录红茴香原药材的批号；车间台秤称量日志显示于2018年1月5日、1月17日称量了红茴香，未记录称量药材的批号。（第86条）
10、未建立用于药材称量的台秤（编号：621537）的使用、清洁、维护和维修的操作规程；该台秤仅采用5kg的校准砝码校准，但无校准记录，5kg的校准砝码未进行校准。校准的量程范围未涵盖实际生产使用的范围（日常使用范围为20-30KG）；抽查QC实验室使用的部分容量瓶及移液管，均已过有效期或无校验标识。（第72条、第90条、92条）
11、聚山梨酯80（供注射用）企业执行中国药典2015年版四部标准，未将供应商南京威尔化工有限公司注册标准中甲醇检查项（限度不得过0.001%）纳入内控标准，同时二氧六烷限度（不得过0.001%）低于供应商注册标准（不得过0.0005%）。（第164条）
12、红茴香注射液（批号：170101，规格：2ml，于2018年8月10日从江西仁翔药业有限公司退货626盒，该批产品于2017年5月10日发往该公司，共1000盒）的退货处理单上仅QA评估了外包装箱破损（无原始记录）即判断内在质量无缺陷，即经更换外包装后重新销售，但未提供内在质量无缺陷的依据，也未评估该退货样品运输、贮存过程对质量的影响等。（第137条）
13、产品返工处理管理规程（SMP-QA-002-055-01）文件中规定小容量注射液、口服液体不合格中间产品如属于澄明度、微生物限度项目通过过滤等方法处理可以合格的，经评估批准后可以进行返工操作，但未规定具体评估内容，也未说明必须对该返工操作进行风险评估。（第150条）
14、红茴香注射液的批生产记录内容不全面，如缺少部分设备参数（如浓缩罐的温度、压力、浓配、稀配的搅拌频率、洗瓶机的水温、灭菌隧道烘箱的网带速度等）、部分设备名称、编号（如安瓿灭菌捡漏后的震荡）、称量操作复核记录栏等；未将隧道灭菌烘箱的运行数据记录纳入批生产记录。（第175条）
15、未对红茴香药材（批号：H14043、H13043、H12042、H08002）及聚山梨酯-80（批号：20160607、20160902）进行留样。（第225条，中药制剂附录第40条）
16、偏差（编号：P-170801-A）,170701批红茴香注射液（规格：1ml）成品总固体为2.6%（内控标准为大于等于2.6%），企业判定为不符合规定，进行了销毁处理，偏差原因分析为稀配罐配液体积误差引起总固体量偏低，但未提供具体数据支持，也未采取纠正与预防措施。（第250条）
17、红茴香药材新增供应商江西康庆堂中药饮片有限公司，但未对该供应商进行审计，仅与该供应商签订了质量协议，但未在质量协议中规定红茴香的产地等要求。（第255条）
18、企业不能提供洗烘灌联动线的URS；该设备确认报告中未体现部分关键操作参数，如洗瓶机水温、隧道灭菌烘箱的网带速度等；隧道灭菌烘箱的高效过滤器自2016年6月14日以来未进行完整性测试；洗烘灌联动线由设备供应商（湖南楚天）提供确认服务后，企业未对该确认方案及报告的适用性和符合性进行审核、批准。（确认与验证附录第7条，第8条，第50条）
19、未建立生产所用中药材和中药饮片的标本。（中药制剂附录第37条）
处理措施：省局下发警告改正通知书，要求其小容量注射剂生产和质量管理完成改正，在达到GMP要求之后，方可继续生产。企业上报整改方案，市局跟踪落实。
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