仿制药一致性评价研究的质量管理

来源：中国临床药理学杂志 第34卷第8期 2018年4月(总第262期)

作者：陈红英(广州白云山医药集团股份有限公司 白云山制药总厂，广州510515)

摘要：仿制药一致性评价作为提升仿制药质量重要举措，对促进医药产业升级、推进国家供给侧改革、提高公众健康福利有着重要意义。仿制药一致性评价研究工作是企业目前重中之重的工作，评价品种多，时间紧，任务重，必须加强仿制药一致性评价过程的质量管理工作，以提升一致性评价研究质量，提高评价研究效率，从而保证能保质保量的完成一致性评价研究工作。本文针对一致性评价研究的特点，结合目前研究存在的问题和现状，将质量源于设计的先进质量管理理念以及戴明环管理模式运用于一致性评价研究工作中，并提出评价研究的质量和进度平衡控制策略为企业建立起一种质量与进度并重、科学的评价质量管理模式。

关键词：一致性评价;质量管理

2016年2月，国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)，宣布仿制药质量和疗效一致性评价工作正式启动。此后国家食品药品监督管理总局(CFDA)陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。

1 仿制药一致性评价的相关政策

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价，仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

我国早期仿制药申报数量巨大，但当时批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，另外，企业研究人员水平参差不齐、原辅料质量、包材等也相对落后，导致大量国产仿制药属低水平仿制，疗效与原研药相比存在较大差距，有的甚至被认为是安全的无效药。为了提升已上市的仿制药质量水平，淘汰内在质量和疗效达不到要求的品种，保证公众用药安全有效，CFDA全面启动了仿制药一致性评价工作。

2016-05-26，CFDA发布的关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告中明确要求:国家基本药物目录(2012年版)中2007-10-01前批准的化学仿制药口服固体制剂(289个品种)，应在2018年底完成一致性评价，逾期未完成的不予再注册。对其他已批准上市的药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

2 仿制药一致性评价研究的特点

仿制药一致性评价研究过程即是仿制药的二次开发过程。药品生产企业须以参比制剂(原研药或国际公认的同种药物)为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质、溶出曲线等主要药学指标比较研究，证明药学等效(PE)，再通过临床生物等效试验证明体内生物利用度一致，即生物等效(BE)，从而实现治疗等效(TE)。从研究内容上来看基本等同于仿制药的研发，因此也具有仿制药研发项目所具有的一般特点，创新性、风险性和不确定性。同时由于国家政策法规的要求，一致性评价研究具有强制性和时限性。

创新性、风险性和不确定性一致性评价是一种创造性劳动，具有创新性。同时由于这是一种具有探究性、独创性、新颖性、实践性的人类活动，因此具有较高的风险性。高风险性也使得一致性评价项目完全有可能在实施过程中调整目标和方向。并且可能会出现各种不确定因素，比如技术的发展超出预期、政策的变化让人措手不及、市场的需求发生巨大变化，甚至是企业自身的战略调整，都使其具有强烈的不确定性。

强制性与时限性与新药研发和仿制药研发过程有区别的是，一致性评价研究具有强制性及时限性。它是国家医药“十二五”“十三五”主要工作任务之一，现己上升到国家战略高度。

白云山制药总厂作为国内具有较强实力的大型企业，持有几百个仿制药批准文号，其中CFDA公布的必须在2018年底前完成的289目录内的品种总厂就涉及到近90个。总厂也已紧锣密鼓地组织科研人员、调配资金投入到这场以提高产品质量为主的一致性评价工作中，以期能早日通过评价，未来几年一致性评价研究工作都将是总厂重中之重的工作。如何对一致性评价研究过程进行质量管理，规范一致性评价研究过程、提高一致性评价研究质量，同时又能保证研究的进度，按时完成并通过一致性评价，从而在已获批仿制药市场抢占先机，是总厂也包括其他企业目前首要要解决的问题。

目前国内一致性评价研究也尚无成熟经验和标准，都是在摸索研究。应优选品种，集中力量先完成一部分主力品种的评价研究，品种的确定需要通过充分调研包括国家要求的时间节点、产品在本企业的地位以及市场潜力情况、产品评价研究的技术难易程度和可行性分析确定评价的对象和目标。对进行评价的各品种制定项目进度表，作为检查和考核的标准。

3 一致性评价研究存在的主要问题

一致性评价研究存在的主要问题如下①研发阶段尚未建立统一格式和内容的质量管理规范。不同于药品生产过程，药品研发过程规范性程度的法规文件尚不健全，药品注册研制现场核查中药学部分的相关要求亦无质量体系建立及有效运作方面的内容，仅仅从注册申报资料的角度判断结果的合规性与否。目前总厂研发部门也在开始进行研发质量体系的建设，但是还尚未成熟健全;②实验设计不科学，研究方案的审核流于形式，研究过程经常反复试验，产生大量无用功试验和无用原始记录;③研究过程缺乏监督和审查，往往到完成实验研究准备资料申报时，才发现各种缺陷、漏洞;④数据可靠性问题:研发实验记录不完整，实验结果不准确，无法追溯;⑤实验室研究与生产放大的衔接容易出问题;⑥研究质量和进度较难平衡，往往为了赶进度忽视了研究的质量，导致核查时出现很多问题。

质量管理是控制药品质量的重要活动，在一致性评价研究中，有必要提升质量管理水平，这对于科学合理的设计研究方案、加强试验审核和过程控制、规范开展研究工作、增强研究工作的针对性和有效性具有重大作用，使研究的进度更易于掌控，研究范围更清晰。

4 一致性评价研究质量管理

4.1 遵循戴明环管理模式

PDCA循环由计划(Plan)、执行(Do)、检查(Check)、处理(Action)组成，作为全面质量管理应遵循的科学程序，管理活动的全部过程，在质量管理中发挥了巨大的作用。PDCA循环又名戴明环，由美国“统计质量控制之父”休哈特构想，美国质量管理专家戴明博士对其进行深度挖掘而形成的科学管理体系，被广泛应用到产品质量的管理过程中。任何一个有目的有过程的活动都可以按这四个阶段进行。在进行一致性评价研究过程中，可用PDCA循环管理模式对评价研究过程进行全面质量管理，并制定出一致性评价研究过程的科学程序和流程，从而保证在规定时间内高效高质量完成一致性评价研究工作。

首先是计划阶段，活动前预先拟定的具体内容和步骤，提出可能出现的问题和预防措施，可以增加活动的主动性，减少盲目性。一致性评价研究的计划阶段主要就是要制定研究目标与计划。

其次是执行阶段，实施阶段组织制定标准工作流程、研究报告模板，对于研究活动涉及的5大因素(人、机、料、法、环)进行规范管理，形成管理机制。按照预定的方案、标准流程、进行各项研究，并做好原始数据和记录的收集整理，保证数据和记录可靠性，形成研究报告模板。在研究阶段还应关注并紧跟国家出台的各项法规，政策，指导原则进行研究。

再次是检查阶段，一致性评价的检查阶段需要定期对评价研究过程的每一环节进行检查和评估，属于过程管理，可设立质量检查小组。检查和评估内容包括①研究的质量情况，是否符合要求。针对核查容易出问题的薄弱点重点检查，发现与预期目标的偏离的地方，从而及时进行调整和处理;②根据项目进度表检查每一节点是否按期完成，调查没有完成的原因，及时改正。检查阶段可及时的发现问题并找到解决的办法，降低研究风险。

另外处理阶段也很重要，总结研究经验并吸取教训，对于一致性评价过程中好的成果进行固化和标准化，形成标准工作流程，以便于开展其他品种的一致性评价研究。对于在检查阶段评估出来的偏差的地方，则需要分析原因，在原有标准制度上进行优化。对于尚未解决的问题要制定下一轮计划，进行新的PDCA循环。

4.2 质量源于设计(QbD)的应用和实施

QbD是一种新型的药品质量管理理念，以预先设定的目标产品质量为研发起点，强调在基于对产品及其生产工艺充分理解的基础上，采用风险管理工具识别出影响终产品质量的关键原材料属性和关键工艺参数，制订有针对性的控制策略使产品质量始终介于可接受范围内，并结合药品质量系统的运行情况(外部反馈和内部回顾)对产品质量进行持续改进。QbD理念运用于药物研发(包括一致性评价研究)是一种必然趋势。它要求企业在进行一致性评价时须对处方和工艺进行系统研究和精准控制，明确产品的关键质量属性、影响关键质量属性的关键要素及影响方式，并对其中关键要素进行控制以保证仿制药与参比制剂的一致性。

一致性评价是一个全面的系统工程，QbD理念应全面贯彻于整个研究过程:原料药理化性质，参比制剂剖析，辅料筛选和考察，有区分力溶出方法开发，处方工艺设计，质量对比研究，稳定性研究，药包材对比，BE豁免评估，预BE和BE，体内外相关性的建立，工艺验证，数据完整性评价，研制和生产现场核查，补充申请资料撰写等。任何一个环节出现偏差都有可能会影响一致性评价的结果。

5 讨论

一致性评价是一个系统的工程，加强一致性评价研究过程的质量管理，是保证项目顺利、高质量完成评价的关键，是提高一致性评价研究的效率，保证最终产品质量的保障。在一致性评价研究过程中应遵循PDCA循环原则，对评价研究过程进行全面的管理，对评价的每一阶段都进行计划、实施、检查和处理。并将QbD理念和方法贯彻于一致性评价的整个研究过程，包括项目的前期调研、研究方案的设计、实验开展、实验结果的总结，分析讨论、研究报告的撰写、申报资料整理等。

紧跟政策，加强事前充分调研准备、事中过程控制、事后总结提高，加强对药品关键质量属性和关键工艺步骤与参数的理解，建立合适合理的控制策略，协调各项研究的进展和逻辑安排，为药品上市后工业化生产的源头控制、过程控制和终点控制可行性打下坚实的研究基础，最大程度地减少频繁的工艺变更及其他生产变更。

通过不断的提高企业的研发实力和研究质量管理水平，企业将最终在这场优胜劣汰的角逐中脱颖而出、抢占先机。

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