浅析工艺验证中的持续工艺确认执行策略

引言 

工艺验证的定义：从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。

美国食品药品监督管理局（FDA）工业指南《工艺验证：一般原则与规范》将生命周期方法的工艺验证分为三个阶段：

第一阶段：工艺设计；

第二阶段：工艺确认；

第三阶段：持续工艺确认。 

任何批次的产品经过商业流通至患者使用之前，制药企业应高度保证产品在生产工艺方面的性能，以便始终如一地生产出满足与鉴别、含量、质量、纯度和效价等相关的属性。此外，还应显示产品在任何阶段的信息和数据，商业化生产阶段的工艺应能在商业化生产条件下始终如一地生产出合格的产品。 

欧盟GMP附录15《确认与验证》已经明确说明不接受使用回顾性验证的方法，工艺验证、清洁验证均应采用持续确认的方法来进行。我国GMP附录《确认与验证》 中对产品生命周期中的持续工艺确认进行了要求，重点提出了“确保工艺和产品质量始终处于受控状态”。 

1 生命周期方法工艺验证特点 

美国注射剂协会（PDA）第60号技术报告《工艺验证：生命周期方法》中对生命周期的三个阶段和关注点进行了说明，如表1所示。

工艺设计阶段：开发工艺和产品知识，识别产品质量的关键属性、关键物料属性和工艺的关键参数，经过设计研究和开发，建立适当的控制策略。制药开发过程可集中使用质量风险管理 （QRM）工具，通过使用系统的前瞻性的风险评估，有效控制风险，后期可进行周期性的风险审核。

 工艺确认阶段：标志着将制药开发与临床生产 转移到日常的商业化生产中。其证明了商业化生产规模中工艺设计的有效性及工艺控制策略的适用性。同时，能够探测日常生产中的系统监控及规程，并修复产品生命周期中潜在的工艺变异源头。 

持续工艺确认阶段：工艺验证生命周期中最长的阶段。它始于工艺能力评估，并持续贯穿于工艺特征输出、工艺性能确认及历史数据的审核。需要注意的是，第一阶段和第二阶段期间所收集的信息与数据为日常生产的有效控制策略及有意义的持续工艺确认提供了基础，产品的关键质量属性和关键工艺参数风险评估工作需要在工艺验证的前期完成。 

2 持续工艺确认执行策略 

我国GMP附录《确认与验证》中对持续工艺确认的执行文件进行了要求，提出“持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告”。 
持续工艺确认需要制定方案，在方案中应当说明持续工艺确认采用的方法、确定的关键质量属性和关键工艺参数、统计分析的方法等。进行持续工艺确认时，考察的批次应是考察阶段内的所有的生产批次。如果采用其他的验证方法，应该说明选择的方法和依据。 

持续工艺确认方案应包括的要素及对应的工作说明如表2所示。

 应该对持续工艺确认的具体情况进行汇总并形成报告，该报告的目的是对该阶段某产品的工艺情况进行说明，指出工艺的稳定性和验证状态是否符合相应的要求，以便更好地指导企业开展相关的工作。 

持续工艺确认的报告和工艺确认的报告不同，它不是一个最终结论性的报告，它是一个阶段性的报告，也就是说，持续工艺确认的结论是产品工艺在某个阶段内是稳定的、受控的。 

3 老产品的持续工艺确认 

针对老产品和老工艺，可以依据历史监控数据的评价，对工艺变异性进行评估，以此为基础进行持续工艺确认执行策略的决策。重要的是，评估当前工艺控制策略的适当性，部分是为判断老产品持续工艺确证中应增加何种方式的取样/监测提供基础。这一阶段的强化取样有助于生成重大变异性的评估，其可为日常取样、监测水平与频率的建立提供基础。 

4 持续工艺确认和其他质量体系要素的区别 

产品质量和工艺持续受控并不能仅依赖于持续工艺确认一个活动，而要依赖整个质量体系，如偏差、变更、预防性维护、校准、培训等质量体系要素。重点关注持续工艺确认与再验证、产品年度质量回顾的区别。 

4.1 持续工艺确认与再验证的区别 

持续工艺确认是一种动态的持续监测，第2批数据可和第1批数据比较，第3批数据可和第2批数据比较，有足够批次数据后可进行总结或是周期性回顾和分析。持续工艺确认是一个连续的活动，它的考察对象是在某阶段内所有批次的产品。定期的再验证，它的考察对象是特定批次的产品。 

4.2 持续工艺确认与产品年度质量回顾的区别 

持续工艺确认阶段并非是原来所有的回顾性验证或者年度回顾，它更加强调工艺验证的持续状态，即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或者只是选择多批的产品进行分析，而是时刻对产品工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的跟踪，能够及时发现工艺中的缺陷，并及时纠正，真正体现了cGMP中的“current”的意义。 

5 结语 

现今制药行业的商业化生产面临的主要挑战之一就是如何在符合GMP要求的前提下保持一定的灵活性。在制药质量体系（PQS）中引入生命周期方法的工艺验证，既是GMP的要求，也是质量管理体系发展的必然，保证药品质量的持续受控是每个制药企业的职责所在。商业化生产是产品生命周期中最漫长的一个阶段，在此阶段应对工艺进行有效的控制，如何有效开展持续工艺确认工作是每一个制药企业应该重点考虑的问题。 

中食药监信息网