中药制剂质量均一性的现状问题及保证策略研究

       中药制剂质量均一性问题一直是个热点问题，中药制剂质量的均一性直接影响到临床用药安全性和有效性，也关系到患者的健康和安全。然而，影响中药制剂质量均一的因素众多，中药材来源的多样化、制药设备与制备工艺的差异性、质量标准的不完善等都会导致中药制剂质量不均一稳定。

      《中国药典》及部颁标准中确定的中药制剂质量评价标准仍不能很好地保证中药制剂质量的均一稳定。本文从中药制剂质量均一性的现状出发，通过系统分析影响中药制剂质量均一性的问题，并结合相关文献与实际情况提出相关改进的策略，以期为中药制剂质量均一稳定性的研究提供参考。 1 中药制剂质量均一性现状分析 目前，市场上的中药制剂品种繁多、剂型丰富，但是由于中药制剂原材料、工艺、设备等的特殊性，使得我国中药制剂的质量参差不齐。不同厂家同一品种、同厂家同品种，甚至同一厂家同一品种不同批次之间的中药制剂都存在质量差异。中药制剂质量不均一稳定的问题，严重影响了中药制剂的临床疗效和安全性。

       1.1 外观性状差异 中药制剂的外观性状包括大小、颜色、硬度等。《中国药典》中规定了中药制剂的外观性状质量检查，如片剂外观要求完整光洁、色泽均匀、有适宜的硬度和耐磨性；散剂要求干燥、疏松、混合均匀、色泽一致，外观均匀度检查要求色泽均匀，无花纹与色斑。部分制剂也规定需做外观均匀度检查，但无详细具体的评价标准。不同厂家、不同批次的中药制剂的外观性状差异较大。

        1.2 有效成分含量差异 中药制剂质量的不均一最常见的就是有效成分含量不均一。不同厂家、不同批次的中药制剂有效成分含量存在较大差异性。有学者对全国26个厂家55批次复方丹参片中丹参酮ⅡA含量进行比较研究，结果表明，不同厂家和批次的复方丹参片中丹参酮ⅡA含量变化幅度较大，最高含量为0.63mg/片，最低含量则为0.2lmg/片，两者相差达3倍之多；某药厂4批次的复方丹参片中丹参酮ⅡA平均含量为0.42mg/片，但RSD却达到19.59%。任桂林对4个厂家8个批次小金丸样品中的阿魏酸进行含量检测，其中含量最高的为87.54µg•g-1，最低的为16.58µg•g-1，最高值为最低值的5.3倍。

       1.3 溶出度差异 对于一些有溶出要求的中药制剂如丸剂、片剂、颗粒剂等，不同厂家、不同批次制剂的溶出度存在较大差异性。罗云等以没食子酸、马钱苷、芍药苷、丹皮酚的含量为检测指标，考察不同厂家六味地黄浓缩丸的溶出度，结果显示，不同厂家六味地黄浓缩丸中4种成分的溶出曲线相似因子ƒ2大多小于50，表明不同厂家六味地黄浓缩丸溶出度存在显著性差异。张艳菊等考察市售10个不同厂家的三黄片中大黄素、大黄酚的溶出度情况，结果显示不同厂家三黄片中大黄素和大黄酚的溶出曲线相似因子ƒ2值大多小于50，表明不同厂家的三黄片中大黄素、大黄酚的溶出度也存在显著性差异。

        2 影响中药制剂质量均一性问题的分析

        2.1 原辅料的影响 原辅料是制备中药制剂的基础，原料药和辅料的使用情况会直接影响中药制剂的质量，进而影响临床疗效。

       2.1.1 原料药的影响 中药制剂原料是指中药制剂中使用的中药饮片及其加工品，包括中药饮片、植物油脂和提取物等。由于中药制剂原料的多样性，来源的多样性，成分、性味、功效的多样性，质量影响因素的多样性，中药制剂原料质量参差不齐。

       ⑴中药材80%以上来源于植物，我国药材种植分布广泛，物种繁多，同物异名、同名异物和“一药多基原”现象较为普遍，如益母草因地域因素在四川称血母草，而在江苏称天芝麻；大黄有药用大黄、掌叶大黄和唐古特大黄之分。药材还分道地药材，如浙八味、四大怀药、四大藏药等，道地药材在特定的自然环境条件和生态环境的区域内生长，较普通药材质优效佳。另外，有些药材虽然来自同一种植物，但药用部位不同，作用亦不相同。如麻黄根止汗，麻黄的草质茎发汗解表。

      ⑵中药制剂原料成分复杂，一种药物往往含有多种活性成分，如人参含有人参皂苷、多糖、有机酸等成分。来自不同地区的药物成分、性味不同，影响处方整体疗效。此外，药材的栽培变异、采收加工、运输贮藏等也不同程度的影响中药材的质量，如槐花在花蕾期芦丁的含量最高，已开花的则芦丁含量急剧下降；乳香、没药在贮藏时易受热或吸潮黏结，荆芥的挥发油含量随贮藏时间延长而减少。

       2.1.2 辅料的影响 药物加工成各种类型的制剂时，通常加入一些辅料助于药物成型、稳定。我国常用的辅料品种有500多种，2015版《中国药典》收录了270个药用辅料品种，共覆盖了66个药用辅料的类别，且增加到了23种注射用药用辅料的标准。现有药用辅料标准占常用药用辅料的比例为50%左右，但仍有部分辅料缺乏统一的质量标准及评价技术方法，而且有些辅料的质量标准不完善。例如传统辅料的炼蜜，其中嫩蜜、中蜜、老蜜未规定具体炼蜜方法和评价指标。 使用不同辅料制备同一中药制剂时，中药制剂的质量会受一定影响。如不同辅料对制剂的硬度、崩解度、吸湿性产生影响。范凌云等选用糊精、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、乳糖、交联羧甲基纤维素钠(PCMC-Na)、微晶纤维素(MC)、预胶化淀粉这6种常用辅料考察不同辅料对三黄粉吸湿性的影响，结果显示，MC和乳糖可以延缓三黄粉的吸湿，PCMC-Na、CMS-Na、糊精、预胶化淀粉会加剧其吸湿，而且PCMC-Na加剧吸湿的作用最为明显。此外，不同辅料可与药物或胃液发生不同程度的反应，进而影响药物的溶出。韩丽妹等考察微晶纤维素、交联聚维酮及微粉硅胶等新型辅料的应用对复方丹参片药剂学性质的影响，发现新辅料可显著加速复方丹参片的崩解和丹参酮ⅡA的溶出速率。

        2.1.3 饮片规格与炮制 饮片是中药制剂的主要原料，饮片切制规格的不同导致有效成分提取率不一致，如厚片和薄片，厚片在提取过程中有效成分提取不完全。李雨萌等考察饮片规格对何首乌化学成分溶出和肝细胞毒性的影响，采用小块、大块、粗粉、极细粉四种规格，结果显示，不同规格何首乌饮片中化学成分提取率差异较大，何首乌粉状规格饮片的肝细胞毒性显著强于何首乌块状规格饮片。杜萍等考察山药和茯苓的不同饮片规格对其煎煮溶出物的影响，将山药、茯苓饮片分成原饮片组、颗粒组、粗粉组，结果表明，山药、茯苓各组溶出物的重量依次是粗粉组>颗粒组>原饮片组。 饮片炮制方法的差异将导致中药制剂质量的差异。中药制剂中使用的饮片，应符合《中国药典》2015年版一部的相关规定，《中国药典》2015版一部中未收载的饮片，应符合国务院药品监督管理部门或省、自治区、直辖市的有关规定。这导致部分药材炮制方法不统一，在很大程度上使得药材的物质基础发生着不同的改变，也必然对最终制剂的质量有所影响。中药制剂要求以饮片入药，但在实际生产中，仍有采用原药材入药，这也将严重影响了中药制剂质量。

       2.2 生产过程控制

       2.2.1 投料方式 目前，我国中成药复方制剂的投料方式有药材投料、提取物投料和饮片投料。药材投料是中成药复方制剂的主要投料方式，受药材因素影响颇大，药材质地、来源、规格等都有不同程度地影响。若采用以直接药材投料会将药材所含成分的差异带到制剂中，使不同批次药品中有效成分的含量产生一定差异。提取物投料不同批次之间的提取物质量差异大，受提取溶剂、时间、温度、压力、设备等的影响。提取物也无明确的质量标准，无法评价提取物的真伪与好坏。饮片投料相对于以上两种投料方式更能保证中药制剂的质量，但不同批次饮片受炮制方法、贮藏环境的影响，所含成分含量差异较大，易将饮片差异带到制剂中，从而使制剂质量不均一稳定。

       2.2.2 生产工艺

       2.2.2.1 提取单元 提取是中药制剂中的一个重要单元，提取受多因素影响，提取药物选用的提取方法不同，所提取的有效成分含量有差异。马冰等采用温浸提取法、回流提取法、加速溶剂提取法(ASE)、超声波提取法、超临界流体萃取法(SFE)5种方法对赤芍进行提取，以芍药苷的含量作为参考指标，结果显示，提取物中芍药苷的含量从高到低依次为温浸提取法、回流提取法、ASE法、SFE法、超声波提取法，表明5种提取方法所获得的芍药苷含量相差较大，且赤芍中芍药苷的提取受温度和压力的影响明显。中药多为复方提取，有些含苷类成分的中药，用冷水长时间浸泡提取，易被酶水解，对药材成分产生影响。

       2.2.2.2 浓缩单元 浓缩过程中温度、速度、时间、压力的控制尤为重要。如不同的浓缩温度会导致浓缩的速度、浓缩的时间不一致，可能引起制剂中成分的变化。邓海欣等在感冒灵颗粒浓缩工艺中研究了蒙花苷的受热降解变化规律，实验结果表明，严格控制加热温度和缩短受热时间是减少蒙花苷损失的有效方法。浓缩受浓缩方法和浓缩设备的影响也较大。粘立军等认为传统膜蒸馏过程的热效率很低，采用多效膜蒸馏技术对中药提取液进行浓缩，发现多效膜蒸馏可将中药提取液浓缩16倍以上，较传统膜蒸馏浓缩效率高。浓缩过程通常进行加热处理，会出现有效成分转移率低、挥发性成分损失的现象。必须根据中药提取液的性质和浓缩液的要求选择合适的浓缩方法和设备，保证中药制剂的质量均一。

        2.2.2.3 醇沉单元 水提醇沉法广泛用于中药水提液的精制，操作过程中的相关因素，如药液的温度、加醇的方式、含醇量的计算方法、醇沉后药液的冷藏和处理等都会影响醇沉质量，进一步影响制剂质量。 《中国药典》中并未明确醇沉加醇量的方法、醇沉的工序等，只有在制剂的”制法”下规定加乙醇使含醇量达到多少，如乙肝宁颗粒制法中加乙醇使含醇量达55%。醇沉工艺参数（加醇的体积、浓度、加醇的速度等）的不同造成醇沉实际含醇量与质量标准规定的目标含醇量波动差异较大。周跃华对 22 个已上市中药大生产中醇沉上清液的实际含醇量情况进行了调研，结果显示中药醇沉的实际含醇量普遍高于质量标准规定的目标含醇量，而且同品种不同批次之间的醇沉含醇量也存在一定差异，实际醇沉含醇量与目标含醇量之差可能与具体品种、企业醇沉加醇量的确定方法及具体操作等有关。

       2.2.2.4 浸膏干燥 中药浸膏的干燥过程中常由于黏性强导致严重黏壁现象，热敏性成分受热易损失，这都会降低浸膏质量。采用不同干燥方法对浸膏的性状、得率、指标成分含量均有影响。程志清等采用微波干燥、真空干燥两种不同的干燥方法比较复方芪薏胶囊干浸膏中黄芪甲苷含量的影响，结果显示微波干燥、真空干燥所得干浸膏中黄芪甲苷按每克干浸膏计分别为3.042 mg•g-1、0.867 mg•g-1，两者相差达3倍之多。刘晓闯分别采用真空干燥、微波干燥和喷雾干燥对复方蓝银颗粒、复方芪薏胶囊和消炎去脂片的流浸膏进行干燥。结果表明，喷雾干燥所得干浸膏颜色最淡，微波干燥次之，真空干燥干浸膏颜色最深；微波干燥与真空干燥收率较高，喷雾干燥收率普遍较低；以组方中指标成分含量为指标，喷雾干燥所得干浸膏指标成分含量明显高于其他两种干燥方法。

        2.2.2.5 灭菌单元 灭菌操作将直接影响药品的安全、有效及质量稳定。产业化生产中比较常用的灭菌方法是湿热灭菌法和60Co灭菌。湿热灭菌法对热敏感的中药成分如挥发油、易氧化性成分及酶等，蒸汽会导致此类成分的降解破坏、挥发损失，导致疗效降低，甚至产生毒副作用。另外，湿热灭菌（121℃）过程中， 如乌鸡白凤丸中所含地黄由生地变熟地，生地性寒，清热凉血、养阴生津，而熟地药性由寒转温，功效由清转补，药性因此发生改变，达不到药效要求。60Co灭菌是一种辐射灭菌，但目前缺少相关方面的技术和安全性研究，在学术界仍存在争议。 因此，应根据药物剂型、药物性质等来选择合适的灭菌方法。

       2.2.2.6 成型单元 制剂成型是将前处理所得的半成品，制成可供临床使用的某一剂型的过程。成型工艺过程将影响终产品的质量。周福生用摇摆式制粒、高速搅拌制粒分别制备感冒康胶囊，摇摆式制粒的粒重差异为± 9%、崩解时限为23 min，而高速搅拌制粒的粒重差异为± 6%、崩解时限为12 min。李海云采用高速搅拌制粒、湿法制粒与干法制粒法分别制备茯苓多糖片剂，研究发现不同的方法引起茯苓多糖片的硬度、脆碎度和崩解时间有差异。另外，制粒时黏合剂的用量、颗粒的大小、颗粒的致密度会影响片剂的崩解、溶出及溶出速率，导致不同厂家的崩解时限、溶出度存在一定差异。

       2.3 生产设备 中药产业发展迅猛，品种大幅增加，至今约有中成药6000余种，制药工艺和设备已不能满足中药制剂快速发展的需要。生产制造方式及设备的滞后，使得中成药疗效和质量参差不齐，中药制剂品质不能得到保证。 提取、浓缩、干燥等设备，形式单一，常用老工艺和老设备，能耗高，资源浪费严重，效率低。制药设备缺乏统一的规格标准，也无行业标准，同一种设备，不同厂家制造出来的工艺参数不一致。例如，浓缩设备制造不规范，企业为了节省材料，换热器和连接管道未按规定大小生产，导致加热器面积、大小不一致，达不到设计要求，浓缩效果差，资源浪费严重，最终导致中成药的质量达不到规定要求。

       2.4 质量标准 我国中药质量控制标准的建立大多借鉴化学药品的质量控制模式，包括化学定性鉴别和指标成分的含量测定两个方面。在含量测定方面，往往通过测定制剂中的单一指标性成分来评价整个中药制剂的质量。由于中药作用的整体性、组成成分的多样性和可变性、作用靶点和机制的复杂性，以及成分间相互作用的难以预测性，决定了任何一种有效成分或活性成分的含量高低均不能客观反映其所体现的整体疗效。建立多指标成分共同评价体系能较全面地评价制剂质量。目前，中药制剂质量控制的热点分析方法有指纹图谱技术、药效物质基础控制、定量组效关系论、生物效应模式等。 《中国药典》规定制剂中某指标成分含量只有下限无上限，并没有限度范围。中药制剂的指标成分含量应规定含量限度范围。含量限度范围的选取应符合中药特点，以临床试验样品为依据，根据药物活性及含量等调整，再通过工艺验证确认范围的可行性，以期确定合适的成分含量限度范围。合适的含量限度范围不但可以为制剂质量均一稳定提供依据，同时也可以引导制药生产者规范各工艺，避免掺假行为。日本汉方药和欧洲进口植物药的质量标准有限定含量限度范围，更能保证药品质量。如欧洲进口植物药银杏叶提取物片，规定含银杏黄酮苷应为8.6~10.6 mg（x±10%），含萜类内酯应为2.16~2.64 mg（x±10%）。

       3 保证中药制剂质量均一性的策略

       3.1 中药种植规范化、炮制规范化

       3.1.1 中药种植规范化 我国已有200余种中药材实现了人工栽培。北柴胡、丹参、薏苡、青蒿，荆芥、桔梗等药材共选育出225个优良新品种，选育出的新品种药材从90年代不足5%（10种左右）到目前达到40.5%（81种），其中有164个新品种得到了不同程度推广。 规范中药材的种植，建立相应的中药材种植质量控制标准确保从源头控制质量。尽可能固定影响药材质量的各种因素，如采用规范化种植技术和管理方法，严格按GAP的要求生产药材，固定药材基原、栽培品种、产地、种植条件(水、肥等)和田间管理、采收期、产地加工等，这样可以在一定程度上减少药材质量的差异。目前中药行业正在进行药材种植及饮片加工追溯体系的服务平台建设，已经取得阶段性成果，将有利于确保药材和饮片的质量，从而保证中药制剂的稳定均一。

       3.1.2 中药炮制规范化 中药炮制后的中药饮片是供临床调剂及生产中成药的配方原料。目前，无论是炮制方法还是炮制所需的辅料都缺乏相关的标准体系，导致市面上所用的中药饮片质量不一，从而影响中药制剂的质量均一性。中药炮制规范化研究应从炮制工艺规范化、炮制辅料规范化、炮制设备规范化、炮制质量标准规范化入手。制订科学的、统一的饮片炮制标准，规范炮制术语和饮片名称，统一炮制工艺、辅料品种和用量，建立适合饮片特点的质量标准管理体系，实现中药饮片炮制全过程的规范化生产与质量监控，进而保证中药制剂的稳定均一。

       3.2 混批投料策略 在投料过程中，采用混批投料的方式可减少产品质量差异，保证中药制剂质量均一稳定。混批投料方式包括饮片混批投料、提取物混批投料。饮片混批投料将不同批次的饮片混合均匀，减少不同批次饮片的质量差异，可从源头上降低药材带来的差异。但所投饮片应来源可追溯，有相对稳定的药材基地和良好的仓库储存条件。所用饮片应符合质量标准要求，质量检验取样合理，质量考察指标全面，才能保证饮片的质量。提取物混批投料可减少不同批次提取物带来的差异，但它适合较稳定的提取物，不适用于易氧化、易长菌的提取物。所用提取物的质量标准应较完善，生产符合GMP要求。刘永锁等对江西道地产区栀子药材10批提取物进行勾兑，采用非线性最小二乘拟合计算提取物的勾兑系数，用高效液相色谱法分析，实验发现勾兑后的混合样品与参照样品的各色谱峰的峰面积的绝对差异和相对差异与勾兑前相比显著减小，各色谱峰的峰面积与参照样品相比，相对差异不超过5%。国外常采用提取物混批投料来制备植物药，可以提高药物的均一性和稳定性。

       3.3 制药设备的标准化 加强制药设备标准化研究刻不容缓。相关部门应尽快推进制药设备标准化工作，建立健全相关法规政策。同时，必须加强工艺与装备融合研究，积极开展绿色、高效、低耗等多形式的中药制药工艺与装备的研究，逐步淘汰老式高耗能设备。开展低能耗、高收率、连续动态提取工艺及设备研究开发，解决有效成分转移率低的问题，降低成本保证疗效。

       3.4 质量源于设计（Quality by Design，QbD） 中药制剂质量控制模式由传统的“质量源于经验”到现在的“质量源于检验”再到“质量源于设计”。“质量源于设计”模式将药品的质量控制在药品的设计与开发阶段，旨在从起点控制质量，消除因药品生产工艺所产生的不利影响。 QbD是以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的关键质量属性，确定关键工艺参数。在多影响因素下，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间，并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。冯怡等提出了基于QbD理念的中药新药成型工艺的研发模式，即借鉴粉体学和流体学的基本理论，表征中药制剂原料的物理属性，从加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间相关性研究着手，能更科学、更合理地设计中药制剂成型工艺。

       3.5 自动化与智能化 中药制药设备应采取有效措施，使中药制药设备逐步升级，多采用自动化、智能化制药设备。自动化和智能化技术符合节能环保的绿色制造理念。自动化和智能化设备可以取代传统依赖人力制造的生产方式，降低工人劳动程度和人工操作比例，同时减少制药过程的污染及人为的不确定因素，使产品质量得以提升，提高生产效率、节约成本。自动化与智能化设备通过软件和远程遥控技术，在线监控与控制整个生产过程。将制造技术与数字技术、智能技术、网络技术集成应用于设计、生产、管理和服务的全生命周期，实现药品生产过程自动化与智能化。

        4 结语与展望

         中药制剂品种繁多、疗效独特，其质量优劣直接关系到人体的健康与生命安全。保证中药制剂的质量稳定均一，不仅确保了临床用药安全性和有效性，也能促进中药制剂的发展。中药制剂的质量均一性与药材种植、饮片生产、制剂工艺、生产设备、质量标准等各个环节紧密相关，采用全过程质量控制的方法能较有效地确保不同批次间药品质量的稳定均一。充分运用现代科学与技术，加强中药制剂基础性相关研究，规范中药材种植管理、饮片生产管理，加强制药设备制造标准，完善质量控制评价标准，才能逐步实现中药制剂质量均一稳定，从而推进我国中药产品的现代化和国际化。

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