药品GMP认证中SOP的制定规范及验证要求

 制药企业的标准操作规程(SOP)或简称为标准操作程序，是制药企业文件系统的主要组成部分。

制定SOP的步骤

　　制药企业一定要根据本企业药品生产的实际，围绕GMP的要求：

　　1、制定编制SOP的大纲;

　　2、确定具体的SOP题目;

　　3、组织、动员、培训人员动手编写。

编写SOP的基本要求

　　编写时一定要做到：

　　1、全面、无漏项、不重复;

　　2、科学、实用;

　　3、文字精练、语言简明;

　　4、可操作性强。

　　SOP属于标准类文件，每一个标准文件应有统一的格式文头。文头内容包括：企业名称、文件名称、文件编号、制(修)定日期、审核日期、批准日期、执行日期、颁发部门、分发部门等。

文件分类

　　一、通用技术方面的SOP

　　二、生产部门的SOP

　　三、质量保证的SOP

　　四、质量控制的SOP

　　五、物料处理的SOP

　　六、工程部的SOP

　　七、行政管理的SOP

　　一、通用技术方面的SOP

　　1、生产操作的通用规则;

　　2、技术部门的培训计划或培训大纲;

　　3、技术文件的制定和处理;

　　4、工厂垃圾的处理;

　　5、卫生间的清洁规程;

　　6、生产操作人员、个人清洁卫生管理程序;

　　7、GMP管理的组织检查和部门自检;

　　8、人员培训规程;

　　9、容器的使用规程;

　　10、生产区墙壁和地面的保养维护管理规程;

　　11、职工体检规划;

　　12、计量管理制度和实施办法;

　　13、用户意见处理规程;

　　14、退货处理规程(紧急退货处理程);

　　15、原料和包装材料供应厂家选择与质量审计规程;

　　16、洁具清洁卫生规程;

　　17、地漏清洁规程;

　　18、洗衣房工作规程;

　　19、消毒剂和清洗剂使用规程;

　　20、异常情况处理;

　　21、成品药的库存和发货;

　　22、退回成品药的处理;等等。

　　二、生产部的SOP

　　1、无菌区的出入规程;

　　2、人员进入生产区的管理规程;

　　3、物料进入生产区的管理过程;

　　4、所有容器的处理;

　　5、包糖衣的操作规程;

　　6、标准包装线的操作规程;

　　7、高压灭菌器的操作规程;

　　8、灭菌物的鉴定和储存时限;

　　9、标签的清点和监督;

　　10、无菌器消毒程序;

　　11、制粒间的清洗规程;

　　12、无菌区的环境和人员的清洁规程;

　　13、成品、半成品取样标准操作规程;

　　14、粉碎机生产操作规程;

　　15、配制指令的发布审核与领发料标准操作程序;等等。

　　三、质量保证的SOP

　　1、质保部职责;

　　2、取样和中间控制;

　　3、蒸馏水和注射水的取样;

　　4、现场巡视检查的通用规则;

　　5、标签和说明书的检验;

　　6、消费者投诉的处理规则;

　　7、各生产线的检查、监督规则;

　　8、各生产操作的检查、监督规则;

　　9、原材料、包装材料在库管理程序;

　　10、产品的包装规格;

　　11、各种剂型包装生产线的监督管理规程;等等。

　　四、质量控制的SOP

　　1、质量控制通用规则;

　　2、标准溶液配制的通用规则;

　　3、质量控制无菌区的操作规程;

　　4、实验室安全规则;

　　5、实验动物的护理、使用和处理规程;

　　6、原料、中间体和成品的处理程序;

　　7、对批量生产中某批失败的调查和分析;

　　8、仪器和设备的标准的检查;

　　9、高压灭菌器的操作规程;

　　10、生产操作间的消毒操作规程;

　　11、培养基配制的操作规程;

　　12、有毒化学品使用、储存和处理的规则;

　　13、质检室的清洁和卫生规则;

　　14、化验室的管理程序;

　　15、留样观察的管理程序;

　　16、标准品、标准溶液、菌种试剂、试液的管理程序;

　　17、各种剂型质量监控的标准操作规程;

　　18、原材料检验程序;

　　19、中间体检验程序;

　　20、成品检验程序;等等。

　　五、物料处理的SOP

　　1、中间体和成品的控制;

　　2、仓库中原材料和包装材料的处理规则;

　　3、成品的储存和发放的规则;

　　4、易燃、易爆品储存的规定;

　　5、原辅料取样标准操作程序;

　　6、半成品、成品取样标准操作程序;

　　7、原材料取样标准操作程序;

　　8、原材料出入库管理程序;

　　9、原材料验收、化验规程;

　　10、原材料发放、记帐规则;

　　11、包装材料验收、检验、入库程序;

　　12、包装材料发放、记帐规则;

　　13、标签验收、入库、记帐程序;

　　14、标签发放、记帐规则;

　　15、成品验收、入库、记帐规则;

　　16、成品销售规则; 等等。

　　六、工程部的SOP

　　1、测量仪器和装置的控制规程;

　　2、空调系统的操作规程;

　　3、空气压缩机的操作规程;

　　4、锅炉的操作规程;

　　5、高效过滤器控制和维修的操作规程;

　　6、高效过滤器检漏或性能检查的规则;

　　7、水处理器安装的操作规程;

　　8、设备维修操作规程和记录;

　　9、无菌区控制的测试规程;

　　10、湿粒混合机的维修和清洗规则;

　　11、混合整粒器的维修和清洗规则;

　　12、V-混合器的维修和清洗规则;

　　13、包衣机的维修和清洗规则;

　　14、洗瓶机和干燥机的维修和清洗规则;

　　15、灭菌道的维修和清洗规程;

　　16、标准自动联合贴签器的维修和清洗规则;

　　17、标准传送器的维修规则;

　　18、无菌区过滤系统的维修规则;

　　19、粉碎机清洗和维修保养标准操作程序;

　　20、计量仪器的管理程序;

　　21、洁净区生产操作间清洁标准操作规程;

　　22、非洁净区房间清洁标准操作规程;

　　23、容器清洁标准操作规程;

　　24、工作服的更换、清洗、保管、使用的管理规程;等等。

　　七、行政管理的SOP

　　1、各种规则的制定和实施;

　　2、技术文件全部或局部变动的规则;

　　3、产品质量档案的管理程序;

　　4、生产、检验等各种记录的管理程序;

　　5、定期走访用户的管理程序;

　　6、产品退货的管理程序;

　　7、销售记录的管理程序;

　　8、用户意见和不良反应报告的管理程序;

　　9、技术人员的管理规则;等等。

　　实例-口服固体制剂生产主要的SOP

　　1、进出洁净区人员更衣程序及卫生管理操作规程;

　　2、进出一般生产区人员更衣程序及卫生管理操作规程;

　　3、工作服、鞋清洗、更换管理操作规程;

　　4、状态标志的管理操作规程;

　　5、批号系统编制与管理操作规程;

　　6、物料平衡管理操作规程;

　　7、异常情况处理规程;

　　8、不合格品管理与处理规程;

　　9、中间控制操作规程;

　　10、记录填写规范管理规程;

　　11、清洁工具的清洁与管理规程;

　　12、容器及设备的清洁与管理规程;

　　13、清洁剂、消毒剂的配制与使用规程;

　　14、地漏的清洁消毒规程;

　　15、进风、回风装置清洁与管理规程;

　　16、洁净区的清洁卫生与使用规程;

　　17、清场管理规程;

　　18、成品零头管理规程;

　　19、工段间原辅料、半成品、成品的交接、储存与发放规程;

　　20、废标签管理与销毁规程;

　　21、生产区、仓库的废弃物处理规程;

　　22、原辅料外包装的清洁、拆除操作规程;

　　23、原辅料粉碎的操作规程;

　　24、筛粉的操作规程;

　　25、配料的操作规程;

　　26、混合制粒的操作规程;

　　27、沸腾干燥的操作规程;

　　28、烘箱干燥的操作规程;

　　29、整粒的操作规程;

　　30、颗粒总混的操作规程;

　　31、淀粉浆配制的操作规程;

　　32、HPMC液配制的操作规程;

　　33、压片的操作规程;

　　34、胶囊充填的操作规程;

　　35、包衣的操作规程;

　　36、薄膜包衣的操作规程;

　　37、糖浆配制的操作规程;

　　38、明胶糖浆配制的操作规程;

　　39、HPMC包衣液配制的操作规程;

　　40、包装操作规程;

　　41、包装工序清场的操作规程等等。

　　最终灭菌小容量注射剂主要的SOP

　　1、配料的操作规程;

　　2、容器清洗及处理标准操作规程;

　　3、滤器清洗及处理标准操作规程;

　　4、滤膜安装处理及气泡点测定标准操作规程;

　　5、输药管道清洗及处理标准操作规程;

　　6、药液过滤标准操作规程;

　　7、安瓿洗涤、干燥标准操作规程;

　　8、灌封工序标准操作规程;

　　9、灭菌工序标准操作规程;

　　10、灯检工序标准操作规程;

　　11、印包工序标准操作规程;

　　12、印字机标准操作规程;

　　13、包装机标准操作规程;

　　14、装箱工序标准操作规程;

　　15、批号管理规程;

　　16、人员净化标准操作规程;

　　17、物料净化标准操作规程;

　　18、生产前准备标准操作规程;

　　19、清场标准操作规程;

　　20、洁净室清洁卫生标准操作规程;

　　21、洗涤液、消毒剂使用标准操作规程;

　　22、物料领取、使用、退料、销毁标准操作规程;

　　23、标签、说明书使用、领退、销毁标准操作规程;

　　24、废品处理标准操作规程;

　　25、中间产品储存、交接标准操作规程;

　　26、原始记录填写标准操作规程;

　　27、计量器具使用、校验标准操作规程;

　　28、pH计使用、保养、校验标准操作规程;

　　29、电渗析器操作规程;

　　30、离子交换器系统标准操作规程;

　　31、多效蒸馏水器标准操作规程;

　　32、储水及输送系统标准操作规程(纯化水);

　　33、储水及输送系统标准操作规程(注射用水);

　　34、惰性气体操作及管理标准操作规程。

验证工作的要求

　　一、什么是验证工作

　　验证工作是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 --《药品生产质量管理规范》(1998年修订)第八十五条

　　二、验证工作的重要性

　　1、验证工作是药品生产质量管理规范的重要组成部分，是药品质量管理治本的必要基础;

　　2、验证工作是质量保证的一种手段，质量保证靠“验证”实现对GMP的承诺。

　　三、我国GMP对验证的要求

　　我国GMP(1998年修订)对验证单独列为一章(第七章)：

　　第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能和产品验证。

　　第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

　　第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

　　第六十条 验证过程中的数据和分析内容以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

　　在我国《药品生产质量管理规范》(1998年修订)的第二十一(对生产激素类、抗肿瘤类化学药品的设备和空气净化系统)、三十五(对用于生产和检验的仪器、仪表量具、衡器等)、三十六(对生产设备)、七十一条(对工艺用水)中对验证也提出了不同的要求。

　　在我国《药品生产质量管理规范》(1998年修订)附录总则中，具体规定了药品生产过程的验证内容：空气净化系统;工艺用水系统;生产工艺及其变更;设备清洗;主要原辅材料变更。对无菌药品生产过程还提出增加：灭菌设备;药液泸过及灌封(分装)系统。

　　四、验证工作的方式

　　根据产品工艺的要求以及原辅料变更、设备工艺变更等需进行验证的规定，验证类型分为：

　　1、前验证：在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证，是正式投产前的质量活动。

　　2、同步验证：生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，是在工艺实际运行过程中所取得的数据来确立文件的依据，以次证明某项工艺达到预定要求的活动。

　　3、回顾性验证：以历史数据的统计分析为基础，证实正式生产工艺条件适用性的验证。

　　4、再验证：在证实已经验证状态没有发生变化而进行的验证，是一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在一个阶段以后进行的活动。关键工序通常需要定期进行再验证。

　　五、实施验证的阶段

　　1、予确认(鉴定阶段)

　　予确认，也即设计确认，是对订购设备技术指标适用性的审查及对供应商的选定。

　　对一切仪器、设备与检测设施进行校正，需进行安装确认、运行确认和性能确认。

　　安装确认(IQ)，证实主要安装的按照设计目的进行的。

　　运行确认(OQ)，证实安装的每个装置能按啊预定的要求操作。

　　性能确认(PQ)，通常指模拟生产试验。

　　2、工艺验证

　　工艺验证，也称过程验证，通常指与加工产品有关的工艺过程的验证。

　　在药品生产过程中，以下方面要验证，并要求在档案中有记录：

　　(1)凡是对中间体或成品的质量要求及特性能造成差异的生产工序、设备、分析方法，都应作为验证的内容。

　　(2)采用新的工艺处方和方法或对老工艺改动时，要连续进行检测、检查，证明该工艺符合原要求，并进行再验证，保证生产符合质量要求的产品。

　　(3)验证工作应按照已确定的方法进行并有结果记录。对所有剂型产品要有足够的数据，保证在生产工序验证中的准确性。

　　(4)对新引进的设备仪器使用前，要验证是否达到原设计的技术参数。

　　(5)在同时使用数台设备生产同一批号的同一产品时，要验证几台设备是否具有同一性能。

　　(6)主要原材料供应渠道发生变化时，要重点验证是否符合原制定的质量标准。

　　(7)要经常检查各级人员是否遵守指定的生产与质量检验规程，并验证操作的正确性。

　　(8)称量、测量、化验和记录设备应按确定的方 法定时校正，并具有校正的记录。

　　3、验证后的维持

　　为保证工艺的验证，要考虑到工艺有可能发生重大的变化(如：设备、SOP、环境条件或工艺装置等)。对这些变更可采取重新验证措施，即复验证或再验证。

　　再验证分为：定时的再验证及原料、工序、设备发生变动后的再验证。

　　六、验证工作的基本程序

　　1、建立由各有关部门组成的验证小组，验证小组由主管验证工作的企业负责人领导。

　　2、由各有关部门如技术、生产、质控、基建部门或验证小组提出验证项目，验证负责人批准后立项。

　　3、验证项目确定后，由验证小组提出验证方案，内容为验证目的、要求、质量标准、实施的条件、测试方法及时间安排等，验证方案由验证负责人签署批准。

　　4、验证方案批准后，验证小组组织实施，并负责收集、整理数据，起草阶段性和最终结论文件，上报审批。

　　5、验证结果的临时性批准在验证书面报告审批的过程中，只要验证实验已完成，且结果正常，验证负责人可临时批准已验证的生产过程及产品投入生产。因验证需要而处于待验的产品，也可按验证结果决定可否出厂。

　　6、审批验证报告

　　验证小组组长根据各小组成员分工写出的验证报告草案，经分析研究，写出正式验证报告，由验证负责人签署批准生效。

　　7、发放验证证书。

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