国家局通报的飞行检查案例分析对药品研制现场核查关注点的启发

 药品注册研制现场核查是药品注册的重要环节，是药品监督管理部门对所受理 药品注册申请的研制情况进行实地确证， 对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。GMP飞行检查是对药品生产企业跟踪检查的一种形式，其重点检查对象是涉嫌违反药品GMP或有不良行为记录的药品生产企业。

　　近2 年来，总局加大了GMP飞行检查的频次和对检查结果的通报力度，飞行检查已成为常态。因其具备保密性、突然性等特点， 更易暴露出药品生产企业存在的种种问题。虽然药品注册研制现场核查与飞行检查的性质、特点不尽相同，但两者对药品生产过程、检验记录、数据资料的基本要求有共通之处。

　　2017年5月11日国家食药监总局发布了《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品 医疗器械全生命周期管理的相关政策》(征求意见稿)，其中要求“落实从研发 到使用全过程检查责任”，检查过程中发现数据不真实、不完整、不可溯源的，应及时采取风险控制措施并依法规予以行政处罚;涉嫌犯罪的，移交公安机关，追究刑事责任。

　　本文通过对截至2017年5月份国家食药监总局通报的对药品生产企业进行的飞行检查案例进行客观分析，梳理出与药品注册研制现场核查存在共性的问题，希望能为药品注册研制现场核查提供参考和借鉴。

　　1 真实性问题

　　1.1 批生产记录不真实

　　在所统计的54例检查通报中涉及批生产记录不真实的共19 例，主要问题集中在以下几个方面：

　　生产设备与生产规模不匹配;

　　生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致;

　　部分煅制产品运行记录与批生产记录上详细生产时间不一 致;

　　批记录显示的投料量总和超出反应罐的实际标示容积;

　　操作人员的签名字样出现3种完全不同的笔迹，造假痕迹明显;

　　生产记录，均非操作人员本人填写;

　　企业提供的财务发票显示，相关药材的购入量与药材入库量、生产投料量相差较大;

　　稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符。

　　对于药品注册申请而言，基于注册申报要求而试制的样品不能进行上市销售， 为降低成本，研制单位在样品试制时压缩批量，而在申报资料中又进行谎报。因此核查人员在对样品试制进行核查时，需全面考虑原辅料采购量、采购发票时间、请验时间、检验报告、出入库记录、批生产记录涉及的人员、时间、设备等多个因素间能否相互印证并符合逻辑。

　　1.2 检验记录不真实或检验数据可靠性存疑

　　在所统计的54例检查通报中涉及检验记录不真实或数据可靠性存疑的共28例。主要问题集中在以下几个方面：

　　企业不具备某些检验项目的检测条件，且未见委托检验协议，而企业检验报告书显示进行了全检;

　　检验记录人员签字时间早于其入职时间;

　　检验报告书中检验人、复核人签名涉嫌造假;

　　在检验记录中发现存在修改进样时间现象;

　　同一台液相色谱仪上的连续两次进样时间的间隔短于每针进样的运行时间;

　　液相图谱的打印时间早于进样时间; 

　　日志浏览器中的多项原始数据未能找到相应的图谱文件;

　　存在修改系统时间、删除数据等数据可靠性问题。

　　一直以来，药品研发过程中，由于时间成本、经济成本、人力成本等因素，数 据完整性并未受到研发机构的重视，甚至有些数据被伪造、篡改或者选择性使用。 近年来，飞行检查中实验室管理的严重缺陷被越来越多发现，数据完整性问题也渐渐成为监管焦点。

　　数据完整性不仅仅要求数据在形式上的完整，更要求数据的准确性和可靠性。 表面上看，目前数据完整性对实施GMP的药品生产企业影响最大，但实际上，其理念应贯穿于药品从研发到生产的整个生命周期。在药品研制环节，我国发布过相关要求，如药品审评中心2009 年5月25日发布《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)》。

　　要求“为保证色谱数据的完整性和可靠性，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系”; 国家总局《关于开展药物临 床试验数据自查核查工作的公告》(2015 年第 117 号)明确提出自查的内容包括：

　　(一)核对锁定的数据库与原始数据一 致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性;数据锁定后是否有修改以及修改说明等。

　　(二)生物样本分析测试仪器(如 HPLC、LC-MS/MS)等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块的安装及其运行等。

　　2 规范性问题

　　2.1 研究记录不规范

　　从所统计的通报案例分析，记录不规范情形主要表现在：

　　批生产记录中未记录物料的批号或编号、生产 企业或供应商，根据批生产记录不能追溯物料的来源和流向;

　　关键原料药仅对经销商进行现场审计，未对生产商进行审计; 

　　所使用菌种的复苏、扩增、储存均无可追溯记录;

　　送货清单及增值税发票中均未标注物料批号，相互之间缺乏关联性和可追溯性;

　　批记录和工艺规程不一致;

　　验证批次不足，验证参数覆盖不全，工艺验证考察指标不全面;

　　企业无对照品、标准品领用记录;

　　对照药材溶液无配制记录，无批号或编号，无有效期，也未按规定存放，且无流向和使用记录;

　　不能提供检验用的滴定液的配制记录;

　　分析仪器管理混乱， 部分仪器缺少使用记录;

　　质控实验室检验设备使用记录不规范不完整。

　　2.2 质量控制不规范

　　在通报的案例中，质量控制方面的不规范主要表现在：

　　企业选择性地采用仪器内保存的工作对照品图谱比对作为检验结果进行判定;

　　检验用高效液相色谱仪、气相色谱仪等精密仪器多人共用登录密码，未设置登录用户及权限， 缺乏审计追踪等功能，无法确保图谱、数据的完整性;

　　个别企业高效液相色谱仪、 气象色谱仪、原子吸收分光光度计的工作站操作员的界面可以任意改动工作站时间;

　　电子实验数据未进行备份;

　　企业质量标准及检验操作规程不符合现行版中国药典要求;

　　未按规定储存药品;

　　仓库门窗户无法关闭，环境脏乱，无温湿度控制设施和照明设施。

　　目前，我国尚未制定药品研发机构的质量管理规范，研发机构未纳入日常监管 范畴。由于研发机构重视研究结果，对研究过程控制关注较少，管理大多较混乱， 研发人员流动性较大，工作责任心及试验研究水平参差不齐，未能形成完善的体系对药品研究过程进行有效的控制。

　　上述药品生产企业在药品生产及其质量控制全过程中存在的不规范问题，在研发机构的研发过程中更为突出和普遍。这其中尤其值得重视的是，研发机构应该加强对研究数据完整性的管理，关注数据稽查轨迹， 完善审计追踪功能，对计算机化分析仪器设置分级操作权限账户，严格授权管理制度，定期对电子数据进行备份。

　　2015年8月9日，国务院印发《关于改 革药品医疗器械审评审批制度的意见》， 要求全面启动药品审评审批制度改革。国家总局积极落实改革意见，提出一系列措 施，其中一项重要举措就是要做实药品注册现场检查工作，严格药品上市前的现场核查，对试验过程、检验记录、数据资料等结果进行全方位的检查确认，保证申报资料与现场核查一致，试验数据与生产参数一致，试验结论和核查结果一致。通 过现场核查确保申报资料的真实性、完整性，为后续的技术审评、行政审批奠定基础。希望本文能为提高药品注册研制现场核查工作质量和效率提供参考。