关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》的通知|2017
仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）
根据《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）的要求，应对申报资料进行立卷审查。通过“立卷审查”评估申报资料与研发工作的完整性和可评价性后，可大大提高申报资料的质量，保障后续审评、审批工作有效有序的开展。
申报资料应符合《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）及有关规定的要求，应提供完整概要、药学研究资料、体外评价、体内评价的相关资料及其附件，并提供信息汇总表及其电子版。
为便于申请人整理申报资料信息，提高申报资料质量，特编制本申报资料立卷审查技术标准（暂行），供申请人参考。
一、格式要求
格式体例要求应符合《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注〔2011〕98号）的规定。
各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构逐项加盖公章。临床研究报告应设置独立的标题页，并包含试验名称、药物名称、方案编号、试验起止时间、主要研究者/申请人负责人的姓名、研究机构/申请人名称、申请人联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地址等必要的信息。应提供研究报告摘要，编制研究报告目录，并加注页码。
二、概要部分
根据《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）及有关规定要求提供，包括历史沿革、批准及上市情况、自评估报告、临床信息及不良反应、最终确定的处方组成及生产工艺情况、生物药剂学分类等。
三、药学部分
（一）制剂药学研究信息汇总表
按照《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）规定的格式和撰写要求，提供制剂药学研究的主要信息综述资料，并提供电子版。
（二）制剂药学申报资料
按照《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）等有关规定的要求，参照相关技术指导原则，提供产品研究信息。主要包括：剂型与产品组成、产品再评价研究、生产信息、原辅料的控制、制剂的质量控制、对照品、包装材料、稳定性等。
1、处方组成
需提供原料药、辅料及药包材的证明文件、质量标准、检验报告及BSE/TSE风险声明。
2、产品再评价研究
应提供包括原料药的关键理化性质研究、辅料在处方中的作用分析，提供处方改变的研发过程和确定依据，提供详细的工艺研究资料，汇总研发过程中代表性批次的样品情况，并进行工艺验证研究。
3、生产信息
应提供生产工艺的详细描述和工艺控制，提供实际生产线的主要生产设备的相关信息，并说明大生产的批量及其制定依据，说明改变后生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势，详细提供确定关键工艺步骤和参数的研究资料。对于工艺有改变的品种，提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿及相关承诺书，或工艺验证报告。说明临床试验批样品的生产情况。
4、原辅料的控制
应提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。明确原料药及关键辅料的关键质量属性控制情况。提供相关检验报告，以及是否有BSE/TSE风险声明。
5、制剂的质量研究与控制
应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制制剂的质量与参比制剂质量的一致性。提供质量标准中各项检查方法及筛选、优化过程、标准限度制定的依据。提供杂质谱分析资料，并明确是否进行控制以及控制的限度。超出鉴定限度的杂质，应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究。
6、对照品
应提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料。
7、包装材料
需提供包装材料类型、来源及相关证明文件。如有处方工艺改变，应提供本品与内包材相容性研究的资料。
8、稳定性
参照相关指导原则，提供影响因素、加速及长期稳定性试验数据、图谱等资料。
四、体外评价
按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》、《药物溶出仪机械验证指导原则》及相关指导原则，提供参比制剂的质量考察、溶出曲线考察等资料。质量一致性评价资料中应说明仿制制剂的质量与已上市原研产品或参比制剂的质量是否一致，并提供详细的质量对比研究资料及结果。溶出曲线相似性评价研究资料中，应建立能客观反映制剂特点的溶出试验方法，并对仿制制剂与参比制剂的溶出曲线进行考察和比较。
五、生物等效性部分
（一）生物等效性研究报告
生物等效性研究报告应根据ICH E3及CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》相关要求编制，主要适用于以药动学参数为终点评价指标的生物等效性试验资料的申报，以药效学指标为终点的等效性试验资料可适当参考。研究报告应提供生物等效性试验的详细信息，包括对关键试验设计的清晰说明、研究计划、试验方法、试验实施过程、采用的统计分析方法、研究结果、研究结论、任何的方案偏离等试验相关信息，既往失败的生物等效性试验也应在研究背景中简要叙述，并适当分析。
生物等效性研究报告正文应当包括但不局限于下列信息：
• 缩略语对照表
• 研究背景
• 研究机构信息
• 伦理学要求
• 研究目的
• 试验设计
• 受试者选择标准
• 受试者给药
• 试验餐
• 生物样本采集与管理
• 合并用药情况
• 安全性评价指标
• 试验终止标准
• 特殊情况处理
• 试验实施情况
• 受试者生物样本中药物浓度检测
• 数据管理与统计分析
• 安全性评价结果
• 研究结论
• 试验质量保证
• 参考文献
（二）生物样本分析报告
生物样本分析报告是生物等效性研究数据的重要基础，其结构和内容应当组织良好、信息具体、数据完整、且易于审阅。受试者生物样本分析和方法学验证报告可独立成册，也可作为两部分内容置于同一报告中。应提供生物样本分析过程中所使用化合物的来源、关键步骤详细信息、分析过程质量控制、分析结果、任何的方案偏离及相应处理等相关信息。
生物样本分析报告应依据《中国药典》2015年版附录IV《9012 生物样品定量分析方法验证指导原则》相关要求编制，主要适用于生物样本中化学药物浓度检测，生物样本中生物大分子药物浓度检测资料撰写也可参考，并可根据具体的研究内容适当优化。
1、方法学验证
方法学验证报告应提供足够详细的信息，阐述分析过程，否则需要在报告后附方法验证标准操作规程（SOP）。全部源数据应该以其原始格式保存，并根据要求提供。应记录任何与方法学验证计划的偏离情况。
方法学验证报告应该至少包括下列信息：
• 方法学验证结果概要
• 分析方法
应描述所用分析方法的细节，如果参考了已有方法，给出分析方法的来源；摘要叙述分析步骤（分析物，内标，样本预处理、提取和分析）；对照标准品（来源，批号，分析证书，稳定性和储存条件）；校正标样和质控样本（基质，抗凝剂，预处理，制备日期和储存条件等信息。
• 分析批接受标准
• 分析批数据
应包含所有分析批列表，包括校正范围、响应函数、回算浓度、准确度；所有接受分析批的质控样本结果列表；储备液、工作溶液、质控在所用储存条件下的稳定性数据；选择性、定量下限、残留、基质效应和稀释考察数据。
• 方法偏离
方法验证中得到的意外结果，应充分说明采取措施的理由；并描述与方法验证计划或与标准操作规程的偏离情况。
所有测定结果及每个计算浓度都必须出现在验证报告中。
2、受试者生物样本分析
受试者未知样本分析的方法应与方法学验证报告一致。样本分析报告中应简要描述样本分析所应用的方法，具体细节可引用方法验证报告。报告中应详细描述样本分析过程，否则在分析报告后需附样本分析标准操作规程（SOP）。受试者未知样本检测全部源数据应该以其原始格式保存，并根据要求提供。应该在分析报告中讨论任何与试验计划、分析步骤或标准操作规程的偏离情况。
生物样本分析报告应至少包括下列信息：
• 基本信息
应包含对照标准品（来源，批号，分析证书，稳定性和储存条件）；校正标样和质控样本（储存条件）等信息。
• 分析方法接受标准
简要叙述分析批的接受标准，引用相应的试验计划或标准操作规程；
• 样本踪迹（接收日期和内容，接收时样本状态，储存地点和条件）；
• 受试者生物样本分析
应包含所有分析批和试验样本列表，包括分析日期和结果；所有接受的分析批的标准曲线结果列表；所有分析批的质控结果列表，落在接受标准之外的数值应该清楚标出；失败的分析批数目和日期等完整信息。
• 分析方法偏离
应描述对方法或标准操作规程的偏离及采取的相应措施。
• 重复分析
应描述重复分析情况说明，不包括失败批（列表说明，包括重复分析样本的标识，重复分析的原因，初次分析结果和重复分析结果）。
• 生物样本再分析（ISR）
应包含再分析生物样本的数量及抽样原则，生物样本再分析的结果可以在方法学验证报告、受试者生物样本分析报告或者在单独的报告中提供。
3、色谱图
应在生物样本分析报告之后按规定附上方法学验证和受试者分析批的全部色谱图，包括相应的质控样本和校正标样的色谱图。色谱图应清晰可辨，并包含生物样本分析的关键信息。
本文件推荐的内容，是基于目前的认识制订，可根据具体的研究内容适当优化。
附件1. 《一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表》，为注册申报立卷自查暨审查工作用表，供申请人对申报资料自查使用。(略）
附件2.《一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明》，为自查暨审查工作用表的填写说明。（略）