药品注册生产现场核查发现的问题及思考

          药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。检查依据主要有《药品注册管理办法》、《药品注册现场核查管理规定》和《药品生产质量管理规范》(2010年修订)。

　　国家食品药品监督管理总局(以下简称“国家总局”)负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理，同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查;负责组织进口药品注册现场核查;负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查;负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。省、自治区、直辖市药品监督管理部门(以下简称“省局”)负责本行政区域内的下列药品的注册现场核查：负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查;负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查;负责所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查;负责本行政区域内的有因核查。

　　目前，该项工作的检查派出机构按级别分为国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心(以下简称“核查中心”)和各省级检查机构，分别负责国家总局和省局的注册生产现场检查工作。各省级检查机构的检查主体则根据各省的具体情况略有不同，部分省局自行组织，部分委托地方市局组织，部分则委托省局直属机构如省中心组织。

　　辽宁省自省中心负责药品注册生产现场检查工作以来，截止2015年12月31日，共接收药品注册申请166份(按受理号计)，涉及的申请事项及申报数量见表1。

　　1、发现问题情况

　　按照《药品注册现场核查管理规定》附件1药品注册现场核查要点及判定原则的要求，药品注册生产现场检查内容分为五部分：机构和人员，厂房与设施、设备，原辅料和包装材料，样品批量生产过程，质量控制实验室。现场检查过程中发现的问题虽然多数为GMP方面的问题，但药品注册生产现场检查有其自身的特点，更注重申报品种的处方和生产工艺，注重是否能按照申报资料中既定的生产条件，如实地生产出符合预定用途和注册要求的产品。所以，药品注册生产现场检查更关注品种实际生产时的处方、生产工艺与申报的一致性以及生产过程的真实性。由于申请事项和品种类型不同，现场检查发现的问题各异。现将涉及品种注册检查的问题分以下类型进行阐述。

　　1.1国内药品生产企业内部改变药品生产场地补充申请现场检查时发现的问题

　　药品生产企业为提高产品质量或生产效率等原因，需要进行生产场地的变更。在变更的同时，大多存在更新主要生产设备、改变生产规模(批量)的情况。因该申请形式为批量生产的状态，一般无前期的研发过程，因此，企业应按经批准的工艺申报，并按该工艺进行生产，原则上不允许在变更生产设备的过程中，为适应新设备的需要而变更产品的处方和生产工艺(包括工艺过程和工艺参数)。但检查发现，一些企业存在如下状况：

　　1) 某原料药精制后进行干燥的干燥设备由热风循环烘箱变更为真空干燥箱，干燥温度由90℃-95℃;变更为55℃-85℃;，干燥时间由13~15小时变更为6~9小时。

　　2) 某原料药由于批量扩大，投料量由75kg变更为240kg，导致工艺参数的变更：

　　①由于成盐罐的体积由1000m3变更为3000m3，于是成盐反应控制罐温度由2℃-6℃变更为-2℃-6℃

　　②成品干燥时间由15~20小时变更为4~5小时。

　　③结晶保温时间由1.5~3小时变更为40分钟~2小时。

　　3) 某口服溶液剂，上次认证时工艺规程中制剂的最终灭菌条件为105℃X15min;变更地址后现行工艺规程中制剂的灭菌条件为100℃X30min,与所执行质量标准中[制法]的灭菌条件一致。

　　4) 某中药糖桨剂，原质量标准为部颁标准，未规定处方中防腐剂种类和香精用量，企业按当时申报的处方进行生产。但由于质量标准上升到药典标准后，规定了处方中防腐剂的种类和香精用量故该品种按原工艺规程处方发生了变更，即防腐剂由山梨酸钾变更为羟苯乙酷，香精用量由0.12L变更为1.2L。

　　5) 某中药丸剂，原粉入药药材的灭菌设备发生变更导致灭菌方式发生变化，由ZYW-25型微波灭菌干燥机变更为DZG-1.5多功能中成药灭菌柜(灭菌条件为115℃X30min)。

　　6) 某中药丸剂工艺规程规定处方中两味药材进行115℃40min湿热灭菌后投入生产，但实际生产时却为先进行辐照灭菌，再进行115℃40min湿热灭菌;另外，两味药材在工艺规程中未规定需进行灭菌后投料，但实际生产时进行了辐照灭菌后再投料生产;原粉入药药材灭菌工艺验证不充分，处方中多味药材需进行115℃40min灭菌，企业只选择一味药材进行灭菌工艺验证，且考察指标只有微生物限度，未对灭菌前后的药材质量变化进行充分评估。

　　1.2药品技术转让申请现场检查时发现的问题

　　药品技术转让，指药品技术的所有者按照规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。

　　申报品种由一家药品生产企业(即转出方)申请转入另一家药品生产企业(即转入方)，由于两家药品生产企业所具有的生产设备不完全相同，必定会导致生产批量不完全相同。根据《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》(国食药监注[2009]518号)文件要求，申报单位生产批量变更应在转出方的1/10至10倍范围内。因此，有些转入方使用现有的生产设备可能会出现批量与设备不匹配的问题。例如：

　　1) 转入方物料来源采用与转出方一致的供应商，但在供应商管理方面未对其进行审计，也未对转出方的审计进行确认。

　　2) 某原料药筛分工序的生产设备由原转出方的粉碎机变更为转入方的筛粉机。

　　3) 某无菌制剂(冻干产品)转入方冻干机型号与转出方不一致;冻干机面积亦不同，转出方冻干机面积为15m2，转入方冻干机面积为30m2。

　　4) 某原料药生产过程中，第一步反应为氧化物的制备：分别称取3种物料共计90kg，投入反应罐中(1000L的搪玻璃反应釜)。由于反应罐过大，动态生产时搪玻璃反应釜的搅拌桨未在液面下，温度计的温度探头也未在液面下。

　　5)某颗粒剂申报批量为200瓶(100g/瓶)，混合工序投入物料约20kg，总混设备(SYH-400型三维运动混合机)容积为400L，混合工序的物料投入量相对于设备产能过少。

　　6)动态生产过程中部分设备故障，无法正常运行。如片剂使用的沸腾干燥机运行中途损坏、颗粒机无法制粒、胶囊填充机由于模具与胶囊填充设备不匹配导致严重漏粉、口服液灌装工序瓶传送带与灌装速度不匹配导致玻璃瓶碎裂等。

　　2、引发的思考

　　药品注册生产现场检查更关注动态生产品种的真实性和一致性。按照《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》(国食药监注[2008]255号)附件1:药品注册现场核查要点及判定原则的要求，生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”;发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。

　　应该说，省内多数药品生产企业还是能按照申报的处方和生产工艺如实地生产药品，出现上述问题的根本原因是部分企业对于国家总局的政策法规掌握不到位，对于注册生产现场检查的要求理解不深刻，生产过程脱离GMP，相关工作还有待进一步完善和加强。

　　2.1企业应具备生产新增品种的设施、生产设备和检验仪器

　　申报注册前，企业应对新增品种在目前的生产环境下按拟上市批量进行至少3批样品的工艺验证。这就要求申报单位具备生产该品种的厂房设施和与申报批量相匹配的生产设备，如果为申报品种增加单独的生产设备，则还需对新设备进行相应的确认。共用设备需进行清洁验证，对共线生产情况进行风险评估，确定新增品种与原有品种不会产生交叉污染的风险。另外，检验方面，还需具有相关物料及成品质量标准中检验项目所需要的检验仪器、对照品(包括杂质对照品)等，以确保企业具有申报品种相关的全项检验能力。

　　2.2企业应熟悉申报品种情况

　　注册生产现场检查的品种多为在当前企业生产批次不多、操作人员对品种不是很熟悉的情况下生产的。这就要求企业不能一味地为了节约成本而不适当的安排生产、只靠简单的理论培训而使操作员工不了解品种的工艺和实际操作过程，生产现场检查时就可能会因为操作不熟练而发生各种问题，或发生意外情况无法得到有效解决，影响最终检查结果。

　　2.3申报注册过程中，生产所需物料的来源应尽可能固定

　　不同生产厂家的物料，比如原料药等，合成工艺路线不同，含有的杂质谱也不尽相同;原料质量不完全一致，生产出制剂的质量差距也较大。因此，为保证申报过程中最终产品质量的均一稳定，还应相对固定物料的生产厂家。若因不可抗力确需发生变更的，应按法规要求进行相关的研究验证工作，以证明不同厂家的物料生产出的产品质量变化不大。

　　2.4新研发的仿制药品种也应纳入企业的质量管理体系

　　仿制药属于企业新研发的品种，除了前期需进行充分的研究外，还应将申报品种纳入企业的质量管理体系，按照商业批量生产的思路去生产，在从中试到大生产的转移过程中，研发人员可予指导，但实际操作应由车间的岗位操作人员进行。另外，应通过研究得出相对稳定的生产工艺(包括固定工艺过程和设置合理的工艺参数)，不应该在申报注册或动态生产过程对生产工艺进行调整。

　　2.5技术转让或变更生产场地品种还应保持原生产工艺

　　企业在变更生产厂家或变更生产场地的过程中不应该对经批准的工艺进行修改，即便是向好的方向修改，经过评估影响最终产品质量的，也应该按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》和《已上市中药研究技术指导原则》的要求进行相关的研究验证工作，并按《药品注册管理办法》的要求申报变更的补充申请，获得国家总局批准后，方能进行变更。

　　2.6企业应持续加强GMP管理

　　药品注册生产现场检查要求企业是在符合GMP条件下的车间内生产，但是，除了上述与品种生产相关的问题外，还是出现了较多GMP方面的问题。如动态生产过程中生产设备损坏、工艺验证时期工艺参数仍不明确等，说明企业的设施、设备的日常维护保养工作不到位，现场检查前的准备不充分;另外，不理解工艺验证的真正目的，导致工艺验证失去了应有的意义，从侧面反应出企业的日常管理情况和质量管理水平还有待进一步提高。

　　综上所述，企业是药品注册生产现场检查的责任主体，除了保证申报品种能够如实地按照申报的工艺生产外，还应加强管理，完善自身的质量管理体系，以期确保能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

中食药监