刘昌孝院士：药品安全战略与仿制药一致性评价策略
国家药品安全是体现国家安全和国家主权战咯问题，也是保障社会稳定、防病治病、疫情需求、战备需求、经济发展、人民生活和生命质量的民生问题和关系国家、政府和企业安全的政治问题。世界需要合理的药物结构满足医疗需求。从世界创新药·仿制药·非处方药·特殊药结构格局来看，仿制药是世界需求的主体，创新药是企业发展的主题，也是中国药品需求的主体和发展的主题。中国医药产业的品种的合理结构和产量是产业布局的科学依据，也是“调结构，压产能、压库存、压成本、补短板、增效益"供给侧改革的的依据。当前，从“完善质量标准体系，健全以《中华人民共和国药典》为核心的国家药品标准体系，提高标准的科学性、合理性、可操作性，强化标准的权威性和严肃性"的要求出发，切实做好提高仿制药质量和一致性评价是对以企业为主体的供给侧改革的挑战。从科学角度来说，监管部门和研发企业均应认识医药研发全过程中“监管科学"与“科学监管"的转换关系，才能有利于创新发展，有利于研发质量和效率的提高。
关键词：国家药品安全；战略；仿制药；质量评价；监管科学；科学监管
1. 药品安全战略是国家安全战略的一部分
国际形势变化，我国经济社会发生深刻变化，改革进人攻坚期和深水区，社会矛盾多发叠加，各种可以预见和难以预见的安全风险挑战前所未有，必须始终增强忧患意识。在新形势下维护国家安全，必须坚持以总体国家安全观为指导，坚决维护国家核心和重大利益，以人民安全为宗旨，在发展和改革开放中促安全，走中国特色国家安全道路。国家药品安全的战略体现国家主权，必须建立自主的民生医药产业，战备药品、应急药品、重大传染病药品和疫苗，廉价药品不能依赖国外。国家药品安全战略，全面进行战略部署和战略安排，把具体工作抓细、抓实、抓到底、抓出成效，尽快恢复国际社会对中国制造的信任，真正实现我国政府领导人对全世界的郑重承诺，使整个中国制造成为中国人放心、世界人民放心、有信誉的产品。药品是民生产品，是人民生活质量、生命健康质量和国家经济发展水平的重要标志。
提到国家安全战略，使我想到中国民主与法制出版社2013年出版了美国地缘经济学家威廉恩道尔的《目标中国·华盛顿的“屠龙"战略》一书。作者从八大战争（军事、经济、货币、石油、粮食、健康、环境、媒体）论述超级大国的步步为营的屠龙谋略。威廉·恩道尔在《目标中国》前言最后的话值得国人深思：“现在绝对不能对对手的残酷和愿望抱些许幻思"。在概述的第四章：健康战争（药品与疫苗战争），作者认为对此高度战略性的战争形势，决不可不察，决不可掉以轻心。在《目标中国》第81页，作者引用． netica，1995和1998的公开发表的文章说“抗 HIV病毒药物AZT给世界被认为携带HIV病毒的人服用，从来没有治好过一个染上艾滋病的患者，连他们（制药公司）自己都不敢吹嘘挽救过多少生命。实际上患者中的大多数死于 HIV药物的毒副作用"。
国家药品安全，是一个保障国家安全、社会稳定、防病治病、疫情需求、战备需求、经济发展、人民生活、生命质量的重要标志。药品安全是涉及国家安全、政府安全和企业安全的政治问题，从以下方面十分必要：
（1）建立符合国情、权责一致、监管到位的食品药品监督管理体系，
（2）采用最严格的安全标准建立和完善药品安全标准体系区,
（3）建立统一高效安全检验监测体系．重点环节和场所快速检测，
（4）建立灵敏、快速、准确的安全应急体系，提高预警和危机处理能力
（5）建立严格的市场准人制度、进口壁垒、市场准人的技术门槛，
（6）建立健全战备、疫情、特殊群体供给体系
（7）建立药品生产流通全过程可追溯体系，坚决实行问题产品召回制度
（8）建立现代社会信用体系，提高企业的社会责任感，
（9）建立药品安全宣传教育体系形成全社会防范风险氛围。
2.医药产业发展的民生性
“医药特殊商品”≠“一般消费品”"，有效、安全、价低的新药，才能使患者、医生和政府受益。根据中国国情，药品研发目标不能都来追求发达国家的“重磅炸弹”，在一定时期内要支持医药产业的民生发展，需要满足人民需求——用得起、用得好、用得风险小。从美国JAMA数据，在 1999一2012年间美国临床处方使用率排前10名的药品为辛伐他汀、赖诺普利、左旋甲状腺素、美托洛尔、二甲双胍、双氢克尿、奥美拉唑、氨氯地平、阿托伐他汀、沙丁胺醇，而不是该期间美国批准上市的新药或能赚钱的“重磅炸弹"。
世界创新药-仿制药-非处方药-特殊药结构格局有利于各国药品需求安全来看，仿制药是世界需求的主体，创新药是企业发展的主题，需要合理的药物结构满足医疗需求是根本（图1）。美国是个仿制药申报大国，也是仿制药消费大国。美国出版的《医生案头参考书》用近1 1 000种原料药物构成不同组合、不同规格、不同剂型、不同剂量、不同用途药物制剂近40万个药品（其中大约 80％为非处方药）满足本国和世界市场。从2015版美国药典收载的品种来看，有两个特点：（1）同品种不同规格剂型多，（2）市场产品供应厂家多。如阿司匹林收载有26个品种规格剂型，巧0 多个产品市场销售；布洛芬有近10个品种，80多个产品在市场销售。
图1仿制药是世界药物结构和需求的主体
3.全世界仿制药的地位不能动摇
基本特点是仿制药的地位不能动摇，仿制药是各国民生的基本用药的基础。美国不少于 3000家药物创新研发、处方药物和非处方药物生产企业，其中只有不足100家的企业有做创新药的能力，其他均是仿制药和非处方药企业。美国国内医疗使用95％也是仿制药（其中处方药86％以上是仿制药，每年节省2000亿美元医药开支）。美国企业申报的药物95％以上也是仿制药，20巧年美国FDA批准仿制药894个（95 .3％) ,新实体药45个（4 .7％）。因此，美国是仿制药大国。日本1 600家制药企业，只有前 50家的大企业能做创新药，后面1 500多家企业扎扎实实做仿制药，以减少国家诊疗费用支出，满足百姓的需要。对于日本医药产业发展影响深远，政府鼓励中小企业发展。中国5 000多家中西医药企业，有做创新药的企业也只有可数的几十家，说明中国药企处在产业低端。前100家大型企业市场份额50％以上。从我国用药水平来看，与美国一样医疗使用95％也是仿制药；我国批准的新药，不论新分子实体药还是仿制药均不及美国，20巧年仅批准真正的新分子实体药不足 10个，批准上市的仿制药仅173个（不足美国批准的仿制药的20％）。
据今日我国医药经济报报道，美国大规模仿制药出现短缺，其系统性药物紧缺最早可追溯到2007年。美国FDA发布了几乎涵盖了所有治疗领域的巧4种供应紧张或者断货的药品，这个数字在5年后的2012年上升至456种。美国政府为此受到国会的巨大压力，及时出台了一系列措施，但这个数字依然超过300种，注射用仿制药短缺尤为突出。市场化程度最高的美国应该不太可能出现药品紧张，分析系统性的仿制药品短缺的情况，可能跟政策制定者的一些政策有关。是与仿制药生产行业的整合有关。药品缺货的原因是药品的使用量超过企业的生产能力，其中需要同时考虑到供给方和需求方的因素。有的药品在美国只有一家、两家或三家生产商，一旦出现原材料价格上涨或者生产线受到污染，也会造成供货的减少。二是与美国政府和监管机关无法通过行政命令强制药品生产企业生产紧缺药品或者保持高水平的药品储备有关。三是与美国式的“以药补医"有关。在美国，平均批发价格是由生产企业自行决定的，很少受到监管者的干预。在交易中很少有合同直接以平均批发价格结算，生产企业和批发商会通过捆绑销售、返利、返点等形式推广药品，导致实际成交价格远远低于公开发表的批发价格，降价的幅度可以高达20％一30％。四是与市场格局变化有关。美国国内市场变化造成的药品缺货，这些趋势也从更深层次上影响着仿制药品的供求变化。
药品缺货的最根本原因是药品的使用量超过企业的生产能力，这其中需要同时考虑到供给方和需求方的因素。如果因为以上原因就指责药品生产企业显然是不合理的。这是国家药品供应的安全问题，不能小看！美国一项政府问责办公室发布的报告指出，3家药企生产一种仿制药，因为生产企业数目减少造成了事实上的寡头垄断局面，市场对于缺货的反应也变得缓慢。如果药品生产企业无法获得及时准确的缺货信息并组织生产，药品短缺几乎不可避免。我国如也只批一个由3家药企生产的仿制药，今后缺药更是不可能避免。中国是一个人口大国，也是一个重大疾病如肿瘤、糖尿病、心脑血管病、肝炎等高发病率和高死亡率的大国，是治疗性药品明显短缺而非过剩的国家，因此，如果一致性只批3家药企生产一个药，中国的缺药可能会比美国还严重。
4.中国医药产业品种的合理结构是产业布局的科学依据
需求规划品种结构：（1）不同的病就得用不同的药物，不同时间就得用不同的制剂（片剂、注射剂) ,不同人群（儿童、老人）就不得与成人一样的药物剂型；（2）国家储备药物，战备药物、疫情药物更具特殊性；（3）药物生产换代周期长，投人大，风险高，意外不可测性因素多；（4）药品需求影响因素多，不同药物需求量差异大；（5）生产不能过于垄断，是最不宜提倡独家生产的产业，产业布局需要科学依据。
民生药品供给安全药品短缺与市场规律不符，唯最低价是取的招标，一味降价如何惠及患者？药企对创新药物的研发热情与能力受损？外企产品一直享受着“超"国民待遇与如何鼓励使用合格的国产药值得深刻认识：（1）部分药品正常供应：梳理和调整低价药产品的参照价价格、依据市场实际供应情况调整采购价格、将部分药品纳人供应紧张药品系统管理；（2）部分药品为区域性缺货：协调相关供应配送企业积极组织货源；（3）部分药品因生产、进口等原因出现的阶段性缺货；（4）部分缺货原因需进一步进行核实与梳理：落实缺货药品的责任主体。
5.医药产业的供给侧改革
习近平总书记在2015年11月10日的中央财经领导小组第十一次会议高度论述了我国产业发展中的供给侧结构改革问题，又在2016年5月 16日主持召开中央财经领导小组第十三次会议提出坚定不移推进供给侧结构性改革的重要性CIO:。周小川曾对供给侧改革做过较全面的论述，有利于我们认识“调结构，压产能、压库存、压成本、补短板、增效益"我国产业结构改革的重要性“。在此国策下，医药产业如何改革，认为面临四大问题：（1）以化学普药和中药普药或者为主的企业，收缩阵线，寻求品种剂型的突破，充分发挥自身企业优势、资源优势、品种优势，克服和改变以前粗放的无重点、无特色的发展方式，从自身优势出发，建立形成良好完整的产业链。（2）为达到政府对医药产业进行供给侧改革的目的，彻底解决同质化严重、产能过剩和不正当竞争的问题，以期达到净化和规范市场的目的，医药生产、经营企业的数量大幅度减少是今后几年必须面临的事实。（3）以市场为导向的产业和商业改革形势严峻，与整顿有关的政策落实和实施（在仿制药一致性评价、价格与价值关系、短缺产品、产业．医疗·监管三者关系、进口药的国家谈判制度的实施）。（4）国内医药行业即将迎来洗牌，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展“一致性"再评价的问题。
价格一直被各种理由要求限定在30年前制定的超低水平，救命药鱼精蛋白最高价格炒到 1 000元／支，麦角新碱400一80000元／支（2015年）。国家有关部门启动定点生产办法来缓解需求矛盾。如2013年之后的医改应对短缺药品，国家出台了很多政策，2014年5月8日，国家发改委正式发布《发改委定价范围内的低价药品目录》 该目录包含化药品种283个、中成药品种250个，共533个品种1154个剂型。根据低价药的筛选标准：中成药日服用费用不超过5 元，化学药日服用费用不超过3元。2015年1月 25日，关于做好急（抢）救药采购供应的通知。 2015年1月，国务院7号文、6月卫计委70号文，提出急（抢）救药、妇儿专科用药直接挂网采购。 2015年3月10日，去乙酰毛花苷等4个基本药物首批定点生产。
又如采用招标生产解决燃眉之急，2016年3 月卫计委公开进行定点生产招标的文件提出9种短缺品种[ 13] （1）马来酸麦角新碱注射液（规格： 1 mL: 0.2 mg、1 mL:0.5mg）（2）注射用放线菌素 D（规格：0.2mg），（3）氯解磷定注射液（规格：2mL：0. 25 g、2 mL: 0.5g），（4）注射用促皮质素（规格：25单位），（5）地高辛口服溶液（规格：10 mL：0.5mg、30 mL: 1.5mg、50 mL:2. 5 mg、100 mL:5mg，（6）硫酸鱼精蛋白注射液（规格：5 mL :50mg , （7）复方磺胺甲噁唑注射液（规格：2 mL ：磺胺甲噁唑0.4 g，甲氧苄啶80mg）,（8）注射用盐酸平阳霉素（规格：4 mg、8 mg），（9）注射用对氨基水杨酸钠（规格：2.0 g)。
可是企业响应并不积极，投标者不多。因为企业期待质量优先价格合理真正落到实处。一部分不能在市场化获益的生产临床急需药品的企业期待，“公开、公平、公正"，“质量优先、价格合理"的原则鼓励定点生产企业（目录、价格、生产企业、划分区域），先给予产品名单的公示，采用公开招标的方式给予实施，必须抓住质量优先、价格合理是产品供给侧改革的精髓，在质量优先的基础上，合理的价格诉求有利发展。对于急需药品的价格管理在大多数国家对常用药品免税的，避免基本民众的生活造成压力，国家基本药物由政府支付，进行政府采购储存并分发，对于罕见病药物、低价药物、儿科药物对生产企业实行直接的补偿及免税补贴，各医保公司根据法令有支持政策。WHO推荐全球使用的基本药物政府采购，对于本土生产的给予不少于100％的现金补贴及全额免税。用以支持该产品的正常生产与供应。
原研药的专利保护期一般是20年，专利保护到期后药企便可以进行仿制。印度独特的专利强制许可：印度专利法规定强制许可适用于公众对于该专利发明的合理需求未得到满足，或者公众不能以合理的可支付价格获取该专利发明，或者该专利发明未在印度领土范围内使用的情况。 1970年在印度总理英迪拉·甘地主导下对《专利法》的修订。修订后的《专利法》规定，对食品、药品只授予工艺专利，不授予产品专利，从而为印度仿制药提供了快速扩张的空间。印度2005年的专利法修正案中，新增加的条款使得强制许可下的印度仿制药可以出口到无相关生产能力的地区和国家，涉及WTO专利保护条款如何落实等重大事项，也关系着发展中国家能否继续获得价格较低的药物，而印度最高法院的最终判决为本国仿制药产业提供了保护伞。多年来，印度政府还一直通过贷款、产业合作伙伴计划等多种方式支持仿制药发展。与此同时，政府通过政策松紧来引导企业生产优质药品、杜绝违法仿制药。印度的仿制药60％以上出口到美欧日等国家，其中美国市场仿制药40％来自印度，如何理解鼓励仿制药走向世界的印度道路，是否可以启动具体问题具体分析的思维。
6.仿制药质量一致性评价策略
提高质量是做好仿制药由医药大国转变医药强国的必由之路。从今年3月4日国务院文件"完善质量标准体系，健全以《中华人民共和国药典》为核心的国家药品标准体系，提高标准的科学性、合理性、可操作性，强化标准的权威性和严肃性'的要求出发，切实做好提高仿制药质量的评价研究。相继国家发改委做了落实的部署。国家食品药品监督管理总局发布了一系列文件安排仿制药一致性评价工作。而国家启动的“一致性"评价的金指标如何关联国家（国际）药典质量标准的问题是值得关注的。
仿制药质量再评价是世界问题，并不是中国特有的问题。符合国家药典和国际药典（如美国药典）标准的药物制剂如何开展一致性评价？如何体现健全以药典标准为核心的质量管理体系？ 50或60年前药物，世界各国有需求的都在仿制，到哪里得到原研药和原研制剂？中国50％的原料药出口世界，质量不优，世界会用吗？污染消耗留给自己，制出制剂高价卖给中国？这是为什么？因此，开展“一致性评价"应重视设计策略，只有 “知己知彼，百战不殆"才能实现最终目标（图 2）。（1）知政策法规：明白什么是仿制药？一致性评价评什么？（2）知企业优势：产品地位？市场优势？质量优势？（3）知药学资源：药学研发溶出度与药物理化性质、辅料相容性、处方工艺要求。（4）知参比制剂的选择：有进口制剂吗国外产品上市在国内之后的产品谁仿谁？如中国 2000年已批准氯吡格雷25 mg片上市，国外2006 年才批准上市。（5）知国内国际法规的差异：OTC 制剂国外备案制，无需审评就可上市，而国内仿制按新药审评和审批，CFDA如何制定一致性评价技术要求？（6）知BE资源和难度：溶出度与豁免问题，健康人BE与病人治疗等效问题，考虑不同于美国FDA侧OTC药物审批的特殊问题，如何有利于这类药品的发展。
图2一致性评价的设计策略
比较欧美日的指导原则，完善我国相应技术指南的任务还很艰巨。特别是美国FDA在2013 年颁布《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），还有美国FDA 在20巧年发布生物等效性指南和BCS分类1和 111类豁免技术指南以及欧盟EMA在2010年颁布《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，对既往指导原则做了修订。该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂，不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸人制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性，需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。
按照国家要求，基本药物的一致性评价是2016一2018年的重要任务。从生物药学分类（BCS）来看，1类占34 · 2％，111类占20 · 7％，还有 45个BCS不明的药物（图3）。因此在选择溶出度相似度（RE），生物等效性试验（BE）和临床疗效等效试验（TE）时必须慎重。在基于制剂工艺重建的二次开发的研发中，基于溶出度BE的预试验的风险不得低估。
图3我国基本药物的BCS分类
我国基本药物口服制剂中的44个改变释放机制的制剂，严格来说不属于仿制药品等效性评价的品种，而属于新药开发的新药品种进行再评价。
高变异性药物（HVD）生物等效性评价研究的难点更应引起重视。高变异性药物（HVD)的生物等效性（(E )研究是我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的重点内容之一 。HVD具有治疗窗宽、品种数目多、治疗领域广等特点。（1）由于其个体内变异大，生物不等效性风险高，导致研究难度大。美国FDA申报BE的药物中约15％一20％符合HVD特征，变异的70％来自药物处置的贡献，30％来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。（2）药物处置因素复杂：吸收（跨胃肠道黏膜转运及速率）、药物代谢（诱导、抑制、肝血流等）、排泄（肾血流）、胰液或胆汁酸分泌药物制剂因素：崩解、溶出、溶解性、渗透性等。（3）等效的风险性大：HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时，由于个体内差异较大，极可能导致生产者风险。HVD即使采用参比制剂自身比较，也存在生物不等效风险，研究难度大。
监管科学是一门新的管理科学，不论药品审评审批法规、还是新药审评技术指南，不论创新药与改良型新药评审（CDE），还是仿制药审评（GDO)、或是非处方药备案（OTC)，不论新药的传统评审还是优先审评办法都是监管科学和科学监管的重要体现。仿制药质量一致与临床一致严格来说仿制药等效性评价是一种统计学概念，并非完全一致，只要试验药品与参比药品的特定参数（如药代的AUC)的统计结果落在某一规定的范围之内（如试验药品的AUC落在参比品的 85％~125％范围内）就认为量产品生物等效，临床上就可以互换或替代使用的药品。又如生物相似药也不同于化学仿制药等等的政策、法规和指南均体现监管科学的思路。从科学角度来说，认识新医药产品研发全过程中“监管科学"与“科学监管"的转换关系（图4）有利于创新发展，有利于研发质量和效率的提高。
医药企业作为研发主体，应走出“被动"的误区，研究开发者应该认识监管科学对创新的关系，从新医药产品研发全过程中“监管科学"与“科学监管"的转换关系得到启发的科学管理的灵感。
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