关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告｜2016

 （2016年第155号）

　　依据《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局2016年第134号），我局组织制定了《药包材申报资料要求（试行）》和《药用辅料申报资料要求（试行）》，现予公布，并就有关事项通告如下：
　　一、药包材、药用辅料已与药物临床试验申请关联申报的，如在药品上市申请阶段发生变化，药包材、药用辅料生产企业应及时通知药品注册申请人，并直接向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提交相关补充资料，附药包材、药用辅料《受理通知书》，无需重复关联申报。
　　二、药包材、药用辅料生产企业名称、生产地址、处方工艺、质量标准等发生变更时，其生产企业应开展研究并及时通知相关药品生产企业。药品生产企业应及时掌握药包材、药用辅料变更情况，并按相关技术指导原则进行研究和评估，对影响药品质量的药包材、药用辅料变更应依据《药品注册管理办法》的相关规定申报药品补充申请，对不影响药品质量的药包材、药用辅料变更应依据《药品注册管理办法》附件4补充申请第36项向省级食品药品监管部门备案。
　　三、药品注册申请人在药品注册申报资料中一并提交药包材、药用辅料研究资料的，可以进行药品审评，完成审评后不对药包材、药用辅料核发核准编号。
　　四、本通告自发布之日起施行。
特此通告。
附件：1.药包材申报资料要求（试行）
2.药用辅料申报资料要求（试行）
3.药包材及药用辅料研制情况申报表
4.药包材及药用辅料现场核查报告表

国家食品药品监管总局
2016年11月23日

　　附件1　　药包材申报资料要求（试行）

　　品种名称：XXXXX
申请人：XXXXX
拟用制剂给药途径：□吸入□注射 □眼用 □透皮
□口服□外用 □其他
新颖性：□新材料□新结构□新用途□其它
申报的药包材类型：□包装系统□包装组件 □其它

　　一、申报资料项目
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产地址
1.2 企业证明性文件
1.3 研究资料保存地址
2 药包材基本信息
2.1 药包材名称、类型
2.2 包装组件
2.3 配方
2.4 基本特性
2.5 境内外批准及使用信息
2.6 国家标准以及境内外药典收载情况
3 生产信息
3.1 生产工艺和过程控制
3.2物料控制
3.3关键步骤和半成品的控制
3.4工艺验证和评价
4 质量控制
4.1 质量标准
4.2 分析方法的验证
4.3 质量标准制定依据
5 批检验报告
6 稳定性研究
7 安全性和相容性研究
7.1 安全性研究
7.2 相容性研究
　　二、申报资料正文及撰写要求
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产厂、生产地址
提供企业的名称、注册地址。
提供生产厂的名称、生产地址。
生产地址应精确至生产车间、生产线。
1.2 企业证明性文件
境内药包材生产企业需提交以下证明文件：
（1）企业营业执照复印件，营业执照应包含此次申报产品。
（2）食品药品监管部门设置的检验机构或其他具备资质的检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书（其他具备资质的检验机构包括通过CNAS或CMA等认可的检验机构）。
境外药包材生产企业应授权中国代表机构提交以下证明文件（参照进口药品注册有关规定）：
（1）生产者合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。
（2）产品生产厂商委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的工商执照或者注册产品生产厂商常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。
（3）产品在国外的生产、销售、应用情况综述及在中国申请需特别说明的理由。
1.3 研究资料保存地址
提供研究资料保存地址，应精确至门牌号。如研究资料有多个保存地址的，都应提交。
2 药包材基本信息
2.1 药包材名称、类型
提供药包材的中英文通用名称、化学名称，对于尚无法确定通用名称的，需提供拟定名称。药包材名称应与品种质量标准中的名称一致，也可参考主管部门制定的命名原则进行命名。应当参照已批准的药包材名称或国家标准命名原则对产品进行命名。
2.2 包装组件
提供药包材的每一个单独组件的相关信息，包括构成材料的产品名称、来源、生产地址等相关信息。如果有多个来源，需分别列出。提供每一个单独组件的合法来源的资质证明文件和质量标准、检验报告等。
说明：请按照附件填写包装系统各包装组件的名称。如：经口鼻吸入制剂应填写容器（如罐、筒）、阀门等配件。
对于某些制剂，如需在直接接触药品的药包材外增加功能性次级包装材料，如高阻隔性外袋，或者需包装初级以及次级包装材料后进行灭菌处理的制剂，需将初级以及次级包装材料作为包装系统，一并进行填写，如某些采用初级及次级塑料包装材料的注射制剂，对于所用的干燥剂，也应填写，如影响药品质量的，需订入包材的质量标准中。制剂生产过程中不参与灭菌处理，仅为防尘用的外袋，可不作为功能性次级包装材料。
2.3 配方
应分别填写药包材中各个组件的配方信息，应覆盖药包材组件所涉及的所有组成部分，分别列出以下内容：
2.3.1名称：包括原辅料及添加剂（着色剂、防腐剂、增塑剂、遮光剂及油墨等）的化学名（IUPAC名和/或CAS名）、中文译名和商品名等。原辅料名称中应同时注明该原料的使用等级（如有，需提供），聚合物应注明牌号，还应提供所使用单体或起始物质及相关添加剂的名称。
2.3.2来源：提供原辅料的供应商。分析药包材中由原辅料可能引入的物质。
2.3.3相对分子量、分子式、化学结构：未应用于相同给药途径产品包装的新物质需提供化学结构的确认依据（如核磁共振谱图、元素分析、质谱、红外谱图等）及其解析结果。聚合物还应提供相对平均分子量及其分布或其他适宜的表征参数，如熔融指数、门尼粘度等。
2.3.4理化性质：包括颜色、气味、状态、溶解度、分子量、聚合度等针对性理化参数。
2.3.5用量配比和预期用途：对原辅料的用量、比例进行说明，并对其在材料生产、加工及使用过程中所起到的作用分别进行描述。
2.3.6化学品安全说明书（MSDS）：应提供原辅料生产厂家提供的或从公开途径获得的所使用各种物质的化学品安全说明书。
2.3.7如在不同组件组装过程使用润滑剂等添加剂，需提供添加剂的详细配方资料。
提供配方汇总表，示例如下：

注：来源是指制备材料的来源，如：天然（动植物）或人工合成等。
2.4 基本特性
2.4.1基本信息
根据具体药包材种类，分别提供药包材以及各组件的基本特性。
例如：对于吸入制剂，应填写整体药包材的相关物化性质，如外观、尺寸、形状、颜色、组成、规格、用途等，还应填写阀门等组件的相关物化性质（具体可参考药包材的相关技术指导原则）。
2.4.2保护性和功能性
药包材应保证对药品制剂在生产、运输、储存及使用过程中的保护性能，包括光线、温度、湿度以及在受力条件下对材料及容器保护性能的影响进行相关研究。
需根据药包材的用途，提供相应的保护性和功能性研究资料，以及方法学验证资料（如适用）。如：避光防护、防止溶剂流失/渗漏、保护灭菌产品或有微生物限度要求的产品免受细菌污染、防止产品接触水汽、防止产品接触反应性气体等。说明药包材质量标准中是否有相应的质控项目。例如：透光率，氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等密闭性能的验证数据等。可结合相关制剂进行研究，如评价遮光性时，可采用一个以上光敏感性制剂进行研究，并提供与未用遮光包材、以及已上市遮光包材的比较研究数据。
对于需灭菌处理的无菌制剂用包装，必须提供灭菌工艺适应性的验证资料，目前常用的灭菌工艺包括环氧乙烷灭菌、湿热灭菌、辐射灭菌等，需考察灭菌工艺对材料的影响（是否适合灭菌过程），环氧乙烷灭菌还需考察环氧乙烷及其相关物质的残留情况。终端灭菌制剂包装需提供温度适应性研究资料，并在质量标准中列出可耐受的灭菌条件等信息。如适用，无菌制剂用包装还需要进行灭菌效果的验证，并对包装材料的微生物学性质进行研究，从而确定无菌包装的储存期。
对于具有特定功能的包装，如控制药物释放的喷雾剂定量给药装置、带高阻隔性外袋的塑料药包材等，需提供针对特定功能进行的相关验证资料，以满足特定的功能性要求。对于提高用药依从性，降低错误用药的包装形式，如儿童安全盖、粉液双室袋等，还应提供操作可行性实验分析以及一定人群范围的应用数据分析。
2.5 境内外批准及使用信息
2.5.1境外批准上市的相关证明性文件
对于进口药包材，提供境外药品监督管理部门的相关证明性文件，如DMF备案文件（说明状态），批准时间，和/或其他证明性文件。
2.5.2生产、销售、应用情况综述
填写本企业所生产药包材在境内上市（包括进口）的制剂中是否已经应用，以及所应用的剂型、产品。
2.6国家标准以及境内外药典收载情况
提供该药包材及各组件被国家标准及国内外药典收载的信息。
3 生产信息
3.1生产工艺和过程控制
提供生产厂区及洁净室（区）平面图。
（1）工艺流程图：按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数、关键步骤等。若使用溶剂请列出所用溶剂种类。
（2）工艺描述：根据工艺的复杂情况，按工艺流程来描述工艺操作，以商业批为代表，列明主要工艺步骤、起始原料、有机溶媒、生产条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作程序，包括参数的筛选过程及确定依据等，以及原料、产物的主要理化性质，并注明生产工艺过程中可能产生的杂质或者其他中间产物。如产品涉及印刷，需说明印刷工艺及采用的印刷介质等相关信息，不得使用含苯油墨。说明生产工艺的选择依据。
（3）说明商业化生产的分批原则、批量范围和依据。
（4）设备：提供主要和特殊的生产、检验设备的型号及技术参数。
生产、检验设备资料可以按照下述表格形式提交：
药包材生产设备一览表

　　药包材检验设备一览表

　　3.2物料控制
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息

　　注：如动物来源、植物来源、化学合成等。
提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度）并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始物料，尚需提供制备工艺或质量控制等研究资料。
3.3关键步骤和半成品的控制
列出所有关键步骤，提供关键过程控制及参数，提供可确定关键步骤合理性以及工艺参数控制范围合理性的研究资料。需说明是否为连续生产。
列出半成品的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
3.4工艺验证和评价
提供工艺验证方案、验证报告、批生产记录等资料，应包括足够信息以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材。
4 质量控制
4.1 质量标准
提供药包材的标准草案及起草说明。质量标准应当符合现行版中国药典和国家标准YBB的技术要求和格式，并使用其术语和计量单位。
已有国家标准的申报产品，可使用国家标准作为申报产品的注册标准，也允许企业起草制定不低于国家标准的注册标准。申报产品的材料、用途、生产工艺（适用时）、组合件配合方式（适用时）应与检验标准相一致。
尚未收入国家标准的申报产品，申报单位应根据申报产品的材质、用途、性能等特点，设立相关检验项目、检验方法和技术要求，自行拟定产品注册标准，并进行方法学验证。提供标准编制和起草说明，提供项目、方法、指标设立的依据等内容，技术要求和项目的指标设计应不得低于国家标准同类产品的要求。
质量标准中需包含药包材安全性、保护性、功能性的相关检测指标。根据药包材产品种类及其适用剂型的不同，提供各检测项目、限度及其依据，如金属离子、细菌内毒素、细胞毒性检查、致敏试验、皮内刺激试验、急性全身毒性试验，溶血试验等检查项目。
根据药包材产品种类及其适用剂型的不同，在质量标准中需包含材料、容器的阻隔性能和密闭性能等相应的保护性检测项目：如避光、防潮、隔绝气体（氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等）、密闭、防止微生物污染等保护性检测项目。可使用药典等方法进行透光性，防潮性，微生物限度和无菌测试。必要时，除药典等标准里列出的这些测试以外，可以增加有关性能测试（如气体传导，溶剂渗漏，容器完整性）。
提供产品的结构示意图（包括尺寸信息）和实样图片。
4.2 分析方法的验证
提供质量标准中相关项目的方法学验证资料。某些无需进行验证的检查项，如酸碱度滴定，水分测定等，可无需提供。
4.3 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。质量标准标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。
5 批检验报告
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。如果委托有资质单位进行检验的项目需予以说明。委托检验的受托方需具备相关资质。
6 稳定性研究

提供药包材自身的稳定性研究资料，描述针对所选用包材进行的支持性研究。药包材需具备保护性、相容性、安全性与功能性等特性，在设计稳定性研究考察指标时需考虑以上因素。
说明稳定性研究的样品情况（包括批号、批量等信息）、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和使用期限。以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
提供药包材的包装及选择依据。
7 安全性和相容性研究
7.1 安全性研究
新材料，新结构，新用途的药包材：应提供产品及所用原材料相关的安全性（生物学和毒理学）研究资料，境内外相关的使用记录以及医用证明性资料。具体产品安全性资料可参考各产品相应技术要求进行。
用于吸入制剂、注射剂和眼用制剂的药包材：无明确证据应用于此类包装的材料和添加剂，需提供相应的毒理学研究报告。为证明相容性，对有可能发生药品与包装物料发生相互作用的情况，应提交可提取物以及可能的迁移物质的毒理学研究和安全评价资料；应提交已知可提取物的结构（包括结构已知且毒理学数据明确的可提取物，以及结构已知但毒理学数据不明确的可提取物）。
7.2 相容性研究
用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材，申请人应根据配方提供提取试验信息、以及潜在的可迁移物信息，供制剂生产企业进行制剂与药包材的相容性试验使用。多数液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性辅料（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等），这些功能性辅料的存在，可促进包装材料中成分的溶出，与包装材料发生相互作用的可能性较大，需参考以上要求提供相关的研究信息。根据相容性试验数据，说明药包材与某些药物是否相容及可能存在安全隐患。不同产品相容性研究资料可参考各产品相应技术要求进行。
　　三、申报资料说明
1.如果申请的药包材涉及多个组件组成包装系统，除包装系统要填报完整的申报资料外，每个组件需分别提供资料2.2-资料7。例如大容量注射剂的输液袋包装，需分别填写多层共挤输液袋、塑料组合盖、阻隔外袋等信息。如果仅申报包装组件，如药用胶塞，可仅填写胶塞的相关信息。
2.对于非高风险制剂使用的药包材，暂不要求提供3.4工艺验证和评价及7安全性和相容性研究料。采用无菌工艺的外用制剂、液体制剂使用的药包材应视情况开展相应的研究。
3.关于2.4.2保护性和功能性：应根据药包材拟用制剂的风险级别，提供相应的申报资料。
4.资料形式要求：国产药包材申请人应当提供上述申报资料3套（1套由省级局存档，2套报送总局药审中心），进口药包材申请人应当提供上述申报资料2套。申请人应按资料项目编号顺序整理，每项申报资料应设置封面和编号后单独装订，封面加盖申报单位公章。
附　　实行关联审评审批的药包材范围

注：1.高风险制剂用药包材一般包括：用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材；国家食品药品监督管理总局根据监测数据特别要求监管的药包材。新材料、新结构、新用途的药包材参考上述要求执行。
2.鼓励按照包装系统进行申请，如果因为一些技术原因不能按照完整的包装系统进行申请，也可以按照包装组件进行申请。
附件2　　药用辅料申报资料要求（试行）

　　品种名称：XXXXX
申请人：XXXXX
应用情况：□境内外上市制剂中未使用过的药用辅料
□境外上市制剂中已使用而在境内上市制剂中未使用过的药用辅料
□境内上市制剂中已使用，未获得批准证明文件或核准编号的药用辅料
□已获得批准证明文件或核准编号的药用辅料改变给药途径或提高使用限量
□国家食品药品监督管理总局规定的其他药用辅料
拟用制剂给药途径：□注射 □吸入 □眼用 □局部及舌下 □透皮 □口服 □其他
来源：□动物或人 □矿物 □植物 □化学合成 □其他

　　一、申报资料项目
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产地址
1.2 企业证明性文件
1.3 研究资料保存地址
2 辅料基本信息
2.1 名称
2.2 结构与组成
2.3 理化性质及基本特性
2.4 境内外批准信息及用途
2.5 国内外药典收载情况
3 生产信息
3.1 生产工艺和过程控制
3.2 物料控制
3.3 关键步骤和中间体的控制
3.4 工艺验证和评价
3.5 生产工艺的开发
4 特性鉴定
4.1 结构和理化性质研究
4.2 杂质研究
4.3 功能特性
5 质量控制
5.1 质量标准
5.2 分析方法的验证
5.3 质量标准制定依据
6 批检验报告
7 稳定性研究
7.1 稳定性总结
7.2 稳定性数据
7.3 辅料的包装
8 药理毒理研究
　　二、申报资料正文及撰写要求
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产地址
提供企业的名称、注册地址、生产厂、生产地址。
生产地址应精确至生产车间、生产线。
1.2 企业证明性文件
境内药用辅料生产企业需提交以下证明文件：
（1）企业营业执照复印件。如企业同时持有其他类型许可证，也应同时提供其复印件，如《药品生产许可证》《食品添加剂生产许可证》及相关认证文件等。
（2）对于申请药用明胶空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶的国内生产企业，需另提供：①申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件；②申请胶囊用明胶、药用明胶的，应提供明胶制备原料的来源、种类、标准等相关资料和证明。
境外药用辅料生产企业应授权中国代表机构提交以下证明文件（参照进口药品注册有关规定）：
（1）生产者合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。
（2）产品生产厂商委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的营业执照或者产品生产厂商常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。
（3）产品在国外的生产、销售、应用情况综述及在中国申请需特别说明的理由。
（4）申报药用空心胶囊、胶囊用明胶、药用明胶等牛源性药用辅料进口的，须提供制备胶囊的主要原材料--明胶的制备原料的来源、种类等相关资料和证明，并提供制备原料来源于没有发生疯牛病疫情国家的政府证明文件。
1.3 研究资料保存地址
提供药用辅料研究资料的保存地址，应精确至门牌号。如研究资料有多个保存地址的，均需提交。
2 辅料基本信息
2.1 名称
提供辅料的中文通用名（如适用，以中国药典名为准。对于新药用辅料及境外已有境内未使用的辅料，需经国家药典委员会核定名称）、英文通用名、汉语拼音、化学名、曾用名、化学文摘（CAS）号。如有UNII号及其他名称（包括国内外药典收载的名称）建议一并提供。
预混辅料^[注1]和共处理辅料^[注2]应明确所使用的单一辅料并进行定性和定量的描述，可提交典型配方用于说明，实际应用的具体配方应根据使用情况作为附件包括在申请资料中或在药品注册时进行提供。
注：1、预混辅料（pre-mixed excipient）是指两种或两种以上辅料通过低至中等剪切力进行混合，这是一种简单的物理混合物。各组分混合后仍保持为独立的化学实体，各成分的化学特性并未变化。预混辅料可以是固态的也可以是液态的，单纯的物理混合时间较短。
2、共处理辅料（co-processed excipient）是两种或两种以上辅料的结合物，该结合物的物理特性发生了改变但化学特性无明显变化。这种物理特性的改变无法通过单纯的物理混合而获得，在某些情况下，有可能以成盐形式存在。
2.2 结构与组成
提供辅料的结构式、分子式、分子量，高分子药用辅料应明确分子量范围、聚合度等。有立体结构和多晶型现象应特别说明。
预混辅料和共处理辅料应提交每一组份的结构信息。
2.3 理化性质及基本特性
提供辅料的物理和化学性质，具体信息如：性状（如外观，颜色，物理状态）、熔点或沸点、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度、密度（堆密度、振实密度等）以及功能相关性指标等。
混合辅料应提交产品性状等基本特性信息。
2.4 境内外批准信息及用途
提供国内外已批准的相关信息及用途，应包括拟申请辅料在制剂中添加量的文献信息。
2.4.1 其他国家的相关证明文件
提供拟申请产品在国外作为药用辅料获得过的批准证明文件（如适用）。
2.4.2 用途信息
提供申请产品的给药途径信息以及最大每日参考剂量及参考依据。使用该辅料的药品已在国内外获准上市的，应提供该药品的剂型、给药途径等；尚未有使用该辅料的药品获准上市的，应提供该药用辅料的预期给药途径以及正在使用该辅料进行注册的药品信息。如有生产商已知的不建议的给药途径或限定的使用剂量，也应予以明确并提供相关文献。
2.5 国内外药典收载情况
提供该药用辅料被国内外药典及我国国家标准收载的信息。
3 生产信息
3.1 生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂等。如为化学合成的药用辅料，还应提供反应条件（如温度、压力、时间、催化剂等）及其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以商业批为代表，列明主要工艺步骤、各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
提供所用化学原料的规格标准，动物、植物、矿物原料的来源、学名。
对于人或动物来源的辅料，该辅料的生产工艺中须有明确的病毒灭活与清除的工艺步骤，并须对其进行验证。
（3）说明商业生产的分批原则、批量范围和依据。
（4）设备：提供主要和特殊的生产和检验设备的型号及技术参数。
生产、检验设备资料可以按照下述表格形式提交：
生产设备一览表

　　检验设备一览表

　　3.2 物料控制
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息

　　注：如动物来源、植物来源、化学合成等。
提供以上物料的来源、质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度）并提供必要的方法学验证资料。　　

对于关键的起始物料，尚需提供制备工艺或质量控制等研究资料。
3.3 关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤，人或动物来源辅料的病毒灭活/去除步骤），提供关键过程控制及参数，提供具体的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论），支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
3.4 工艺验证和评价
提供工艺验证方案、批生产记录、验证报告等资料。
3.5 生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。
提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。
提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

　　注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究。
注2：说明表中所列批次的生产工艺是否与3.1项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。
4 特性鉴定
4.1 结构和理化性质研究
（1）结构确证研究
提供药用辅料的结构确证研究资料。
结合制备工艺路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明，对于高分子药用辅料，还需关注分子量及分子量分布、聚合度、红外光谱等结构确证信息。
提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。
为了确保生物制品来源的药用辅料质量的一致性，需要建立标准品/对照品或将辅料与其天然类似物进行比较。对于生物制品类辅料具体见ICH关于生物技术/生物产品的指南。
对来源于化学合成体或来源于动/植物的预混辅料，需要用不同的方法描述其特性，并进行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。
（2）理化性质
提供详细的理化性质研究资料，一般应包括：性状（如外观，颜色，物理状态）、熔点或沸点、比旋度、溶解性、吸湿性、溶液pH、分配系数、解离常数、将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）、粒度、来源等。
4.2 杂质研究
应根据药用辅料的分子特性、来源、制备工艺等进行杂质研究，如对于高分子辅料，应重点研究残留单体、催化剂以及生产工艺带来的杂质。评估杂质对药用辅料安全性、功能性等的影响，并进行相应的控制。
4.3 功能特性
结合辅料在制剂中的用途及给药途径，详细说明该药用辅料的主要功能特性并提供相应的研究资料。
如：粘合剂需提供表面张力、粒度及粒度分布、溶解性、粘度、比表面积、堆积度等特性指标。
5 质量控制
5.1 质量标准
提供药用辅料的质量标准草案及起草说明。质量标准应当符合《中华人民共和国药典》现行版的通用技术要求和格式，并使用其术语和计量单位。
5.2 分析方法的验证
提供质量标准中各项目的方法学验证资料。对于现行版中国药典已收载的品种，如采用药典标准方法，可视情况开展方法学确认。
5.3 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。质量标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。
6 批检验报告
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。如果有委托外单位检验的项目需说明。委托检验的受托方需具备相关资质。
7 稳定性研究
稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。描述针对所选用包材进行的相容性和支持性研究。
7.1 稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。
7.2 稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
7.3 辅料的包装
说明辅料的包装及选择依据，提供包装标签样稿。
8 药理毒理研究
一般需提供的药理毒理研究资料或文献资料包括：
（1）药理毒理研究资料综述。
（2）对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。
（3）非临床药代动力学试验资料及文献资料。
（4）安全药理学的试验资料及文献资料。
（5）单次给药毒理性的试验资料及文献资料。
（6）重复给药毒理性的试验资料及文献资料。
（7）过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
（8）遗传毒性试验资料及文献资料。
（9）生殖毒性试验资料及文献资料。
（10）致癌试验资料及文献资料。
（11）其他安全性试验资料及文献资料。
具体研究内容和方法参照相关的药物研究指导原则。
　　三、申报资料说明
1. 关于药理毒理研究：申请人应根据药用辅料的上市状态、应用情况、风险程度等确定需提交的研究资料和/或文献资料，如不需要某项研究资料时，则应在相应的研究项目下予以说明。
2. 对于已获批准证明文件的药用辅料，在2018年1月1日以后关联申报重新提交申报资料时，不要求提交3.4 工艺验证和评价及3.5 生产工艺的开发资料。
3. 境内外上市制剂中未使用过的药用辅料，境内上市制剂中已使用、但尚未获得批准证明文件或核准编号的药用辅料：可在关联制剂申请上市阶段递交3.4工艺验证和评价资料。
4. 资料形式要求：国产药用辅料申请人应当提供上述申报资料3套（1套由省级局存档，2套报送总局药审中心），进口药用辅料申请人应当提供上述申报资料2套。申请人应按资料项目编号顺序整理，每项申报资料应设置封面和编号后单独装订，封面加盖申报单位公章。
附　　实行关联审评审批的药用辅料范围

　　一、境内外上市制剂中未使用过的药用辅料。
　　二、境外上市制剂中已使用而在境内上市制剂中未使用过的药用辅料。
　　三、境内上市制剂中已使用，未获得批准证明文件或信息编号的药用辅料。
　　四、已获得批准证明文件或核准编号的药用辅料改变给药途径或提高使用限量。
　　五、国家食品药品监督管理总局规定的其他药用辅料。
注：1.高风险药用辅料一般包括：动物源或人源的药用辅料；用于注射剂、眼用制剂、吸入制剂的药用辅料；国家食品药品监督管理总局根据监测数据特别要求监管的药用辅料。境内外上市制剂中未使用过的药用辅料按照高风险药用辅料进行管理。
2.已在批准上市的药品中长期使用，且用于局部经皮或口服途径风险较低的辅料，如矫味剂、甜味剂、香精、色素等执行相应行业标准，不纳入本目录。
附件3　　药包材及药用辅料研制情况申报表

　　本表一式四份，交申请人一份，省级局留存一份，其余报送国家食品药品监督管理总局。
附件4　　药包材及药用辅料现场核查报告表　　编号^[1]：

　　注：1.省级局可自行编号。
2.药用辅料现场核查按《药品注册现场核查管理规定》的核查标准执行。
3.药包材的现场核查按《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》附件“药包材生产现场考核通则”执行，附《药包材生产现场检查考核评分明细表》作为本现场核查报告表的附件。
4.本表一式四份，交申请人一份，省级局留存一份，其余报送国家食品药品监督管理总局。
                                                                                                                                                                                                        文件提供：北大法宝